Ils découvrent un nouveau facteur de risque cardiovasculaire et un médicament capable de le traiter

Aux facteurs de risque cardiovasculaire déjà connus tels que l’hypertension artérielle, l’hypercholestérolémie, le diabète, l’obésité et le surpoids, le tabagisme et la sédentarité, il faut en ajouter un nouveau : l’hématopoïèse clonale. L’hématopoïèse clonale est causée par des mutations acquises dans les cellules souches sanguines. On savait que ce phénomène était associé à un risque cardiovasculaire plus élevé, mais jusqu’à présent, on ne savait pas s’il s’agissait d’une cause ou d’une conséquence d’une maladie cardiovasculaire. Dans une nouvelle étude, publiée dans la revue académique Nature Medicine, il a finalement été précisé qu’il s’agissait d’une cause et non d’une conséquence des maladies cardiovasculaires.

Cette étude a été réalisée par le personnel de recherche du Centre National de Recherche Cardiovasculaire (CNIC) en Espagne et plusieurs groupes du Réseau Centre de Recherche Biomédicale sur les Maladies Cardiovasculaires (CIBERCV) en Espagne.

De plus, dans une deuxième étude, publiée dans la revue académique European Heart Journal, les spécialistes du CNIC proposent un médicament ancien, la colchicine, comme stratégie personnalisée pour atténuer les effets de l’hématopoïèse clonale associée aux mutations acquises du gène TET2.

Les résultats de ces deux recherches importantes ont été présentés au congrès de la Société européenne de cardiologie récemment tenu à Londres (Royaume-Uni).

Mutations acquises dans le sang : une nouvelle cause d’athérosclérose

On sait qu’une personne adulte génère quotidiennement des centaines de milliards de cellules sanguines, ce qui entraîne l’accumulation de mutations dans l’ADN de certaines de ces cellules. Ces mutations sont dites somatiques et sont acquises et non héritées. “Bien que la plupart d’entre eux soient inoffensifs, certains confèrent aux cellules affectées un avantage compétitif qui leur permet de se développer progressivement, générant des populations clonales de cellules sanguines mutantes, un phénomène connu sous le nom d’hématopoïèse clonale”, explique José Javier Fuster, chercheur au CIBERCV au CNIC. et leader de la recherche publiée dans Nature Medicine.

Bien que ces mutations aient déjà été proposées comme possible nouveau facteur de risque cardiovasculaire, la nature exacte de la relation entre l’hématopoïèse clonale et les maladies cardiovasculaires n’était pas claire. José Javier Fuster souligne que certaines études « suggèrent que les mutations somatiques liées à l’hématopoïèse clonale contribuent directement aux maladies cardiovasculaires en accélérant le développement de l’athérosclérose. “En revanche, d’autres proposent que l’athérosclérose provoque en réalité une hématopoïèse clonale en augmentant la prolifération des cellules souches sanguines, conduisant à une proportion plus élevée de cellules sanguines mutantes.”

Dans l’étude publiée dans Nature Medicine, la relation entre l’hématopoïèse clonale et l’athérosclérose est clarifiée. À cette fin, une étude longitudinale a été réalisée à partir des données de l’étude PESA-CNIC-Santander (Progression of Early Subclinic Atherosclerosis). PESA est une étude prospective portant sur plus de 4 000 participants d’âge moyen apparemment en bonne santé qui ont été périodiquement examinés à l’aide de technologies d’imagerie avancées depuis 2010 pour détecter la présence et le développement de l’athérosclérose. PESA est le résultat d’une collaboration entre le CNIC et Banco Santander. “L’étude PESA a déjà apporté des contributions très importantes à notre connaissance des maladies cardiovasculaires et sa nature longitudinale et ses caractéristiques uniques ont fourni un cadre idéal pour mener à bien cette importante étude sur la relation entre l’hématopoïèse clonale et l’athérosclérose”, déclare Valentín Fuster, directeur général. du CNIC, chercheur principal de PESA et co-responsable de l’étude.

L’équipe a utilisé des techniques de séquençage d’ADN très sensibles pour détecter des mutations somatiques dans des échantillons de sang et des techniques d’imagerie non invasives pour évaluer la présence et la progression de l’athérosclérose. « Ce travail a été un effort multidisciplinaire, auquel ont participé des chercheurs fondamentalistes et des cardiologues, ainsi que des experts techniques des unités de bioinformatique, de génomique et d’essais cliniques du CNIC », explique José Javier Fuster.

Deux des auteurs de l’étude publiée dans Nature Medicine. De gauche à droite : Valentín Fuster et José Javier Fuster. (Photo : CNIC)

Les résultats de l’étude sont sans appel : les personnes présentant des mutations liées à l’hématopoïèse clonale au début de l’étude étaient plus susceptibles de développer une athérosclérose dans les années suivantes. Cependant, la présence ou l’étendue de l’athérosclérose n’a pas influencé l’expansion des cellules sanguines mutées. “Ces données indiquent que ces mutations contribuent au développement de l’athérosclérose, mais n’en sont pas une conséquence”, explique Miriam Díez-Díez, co-auteur de l’étude. “Nous ne pouvons cependant pas exclure que d’autres conditions, telles que l’héritage génétique ou le mode de vie, puissent moduler les effets de l’hématopoïèse clonale, une possibilité qui sera sans aucun doute examinée dans un avenir proche”, ajoute Beatriz L. Ramos, co-auteure de l’étude. auteur de l’étude.

Pour l’équipe de recherche, les implications cliniques sont évidentes. L’hématopoïèse clonale est un nouveau facteur de risque cardiovasculaire, complètement différent des facteurs de risque traditionnels étudiés ces dernières décennies. C’est donc prometteur pour le développement de nouvelles stratégies de prévention des maladies cardiovasculaires. « En démontrant que les mutations liées à l’hématopoïèse clonale précèdent et contribuent au développement de l’athérosclérose, nos recherches suggèrent qu’attaquer les effets de ces mutations somatiques pourrait contribuer à prévenir les maladies cardiovasculaires », souligne José Javier Fuster.

La deuxième étude des chercheurs du CNIC à laquelle participent également les chercheurs du CIBERCV, publiée dans le European Heart Journal, en pose les bases.

Un médicament ancien pour la prévention du dernier facteur de risque cardiovasculaire

Parmi les mutations liées à l’hématopoïèse clonale, les mieux caractérisées sont celles qui affectent le gène TET2. Dans une étude de José Javier Fuster en 2017, publiée dans la revue académique Science, il a été démontré que les mutations de ce gène accélèrent le développement de l’athérosclérose dans des modèles animaux en provoquant des réponses inflammatoires exacerbées dans la paroi des artères. Dans la nouvelle étude publiée dans le European Heart Journal, le groupe de José Javier Fuster, en collaboration avec le groupe de Pradeep Natarajan, du Broad Institute de la ville américaine de Boston, propose que les effets néfastes des mutations TET2 sur la santé pourraient être atténués. avec un anti-inflammatoire, la colchicine.

Dans des études sur des modèles animaux, les chercheurs du CNIC ont démontré que le traitement à la colchicine atténue les réponses inflammatoires et le développement de l’athérosclérose chez les animaux porteurs de cellules mutantes TET2, les rendant comparables à celles des animaux non mutants. En parallèle, des analyses réalisées au Broad Institute ont montré que le risque de crise cardiaque est atténué chez les personnes porteuses de mutations TET2 traitées par colchicine pour d’autres maladies.

Cinq des auteurs de l’étude publiée dans European Heart Journal. De gauche à droite : Marta Amorós Pérez, Beatriz L. Ramos-Neble, Rosa Moro, Marian Zuriaga et José Javier Fuster. (Photo : CNIC)

La colchicine est un médicament d’origine végétale, présent dans les plantes médicinales utilisées depuis des milliers d’années en médecine traditionnelle. Il est fréquemment utilisé comme anti-inflammatoire dans d’autres pathologies comme la goutte. “Le plus remarquable est qu’il s’agit d’un médicament très bon marché, accessible à presque tout le monde, et déjà approuvé pour prévenir les maladies cardiovasculaires par l’Agence européenne et américaine du médicament (FDA), ce qui faciliterait son utilisation pour prévenir le risque cardiovasculaire chez les personnes porteuses de mutations. dans TET2 », souligne María Ángeles Zuriaga, co-auteur de l’étude et responsable des analyses expérimentales au CNIC.

José Javier Fuster souligne également l’importance de l’étude dans le domaine de la médecine personnalisée : « Dans l’hématopoïèse clonale, nous constatons que chaque gène muté agit à travers des mécanismes différents et, par conséquent, différentes interventions sont probablement nécessaires pour atténuer ses effets. “Cette étude pose la première pierre de l’utilisation de la colchicine comme traitement personnalisé chez les personnes porteuses de mutations TET2, mais de nouveaux essais cliniques seront nécessaires pour démontrer de manière concluante son efficacité.”

L’étude publiée dans Nature Medicine s’intitule « Association unidirectionnelle de l’hématopoïèse clonale avec le développement de l’athérosclérose ».

L’étude publiée dans le European Heart Journal s’intitule « La colchicine prévient l’athérosclérose accélérée dans l’hématopoïèse clonale mutante TET2 ». (Source : CNIC/CIBERCV)