Ils découvrent un processus impliqué dans la formation de tumeurs cancéreuses

La recherche de l’origine d’une tumeur rare pointe un mécanisme peu étudié comme un nouveau centre d’intérêt pour la recherche sur le cancer : la « succinylation ».

Des chercheurs du Centre national de recherche sur le cancer (CNIO) en Espagne ont découvert que l’une des causes du développement des tumeurs rares phéochromocytome et paragangliome est l’interruption d’une étape bien précise de la fabrication de certaines protéines, appelée succinylation. Il s’agit d’un mécanisme relativement peu étudié qui pourrait être impliqué dans plus de maladies qu’on ne le pensait auparavant, à en juger par les résultats de la nouvelle étude.

Les chercheurs constatent que les défauts de la protéine DLST empêchent la succinylation, et donc la DLST est une cible thérapeutique prometteuse pour traiter les maladies liées à la succinylation dérégulée.

Une mutation qui cause des tumeurs de phéochromocytome et de paragangliome

Les protéines sont les éléments constitutifs du corps, le composant structurel des tissus et des organes. Ce sont aussi les nanomachines qui réalisent toutes les fonctions biologiques. Il existe des dizaines de milliers de protéines humaines différentes, et chacune a ses fonctions : transporter l’oxygène dans le sang, contracter les muscles, lire l’ADN… voire fabriquer d’autres protéines. L’apparition d’un cancer implique toujours qu’il y a des protéines qui ne fonctionnent pas bien.

Alberto Cascón et Sara Mellid, du groupe CNIO sur le cancer endocrinien héréditaire, ont voulu comprendre ce qui échouait chez cinq patients spécifiques atteints de phéochromocytome et de paragangliome. L’incidence de ces tumeurs rares, véritablement considérées comme une seule maladie, est de trois à huit cas par million d’habitants chaque année.

Au cours de la dernière décennie, ce groupe du CNIO a découvert 5 des 22 gènes impliqués dans la maladie identifiée à ce jour.

Dans le cas des cinq patients dont l’analyse a conduit au nouveau résultat, les chercheurs connaissaient la mutation causale, car ils l’ont découverte eux-mêmes en 2019. Mais ils ne savaient pas ce qui n’allait pas dans les cellules à cause de cette mutation.

Alberto Cascón et Sara Mellid, chercheurs du groupe Cancer endocrinien héréditaire du CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológica), à l’entrée du centre. (Photo: Laura M. Lombardie / CNIO)

Échecs du métabolisme cellulaire, pseudohypoxie et cancer

Les protéines sont fabriquées selon des instructions écrites dans les gènes ; mutations égales fausses instructions. Les mutations étudiées par Cascón et Mellid affectent la protéine DLST, impliquée dans le métabolisme cellulaire. On sait que lorsqu’il y a des défaillances de certaines protéines liées au métabolisme cellulaire, une pseudohypoxie peut survenir, une situation dans laquelle les cellules tumorales augmentent la glycolyse comme moyen d’obtenir de l’énergie, même en présence d’oxygène, ce qui est un avantage pour elles.

Les chercheurs du CNIO ont découvert que la protéine DLST mutée génère efficacement cette pseudohypoxie favorisant le cancer, en empêchant la fabrication correcte d’autres protéines. Plus précisément, il empêche d’autres protéines d’être succinylées.

La succinylation est l’une des dernières étapes de la fabrication de certaines protéines. L’information génétique dicte quelles pièces composent la protéine et dans quel ordre elles doivent être disposées; mais une fois les pièces assemblées, comme des perles sur un collier, elles doivent souvent être complétées par des molécules spécifiques, qui sont attachées comme des fermoirs au collier. Ces “ornements” modifient la fonction des protéines.

Dans la succinylation, le groupe chimique succinyle est ajouté à la protéine. C’est un mécanisme qui n’a pas encore été étudié, “mais il semble être très important pour la fonction des protéines et il commence à être largement étudié non seulement dans le cancer, mais aussi dans d’autres maladies”, soulignent Cascón et Mellid.

“Nous constatons que lorsque la protéine DLST présente les mutations que nous avons trouvées chez les patients atteints de PPGL, la succinylation ne se produit pas, ce qui entraîne l’hyposuccinylation de nombreuses protéines clés de la fonction cellulaire”, expliquent-ils.

« Le fait que les protéines ne soient pas succinylées correctement est ce que nous proposons comme l’un des mécanismes qui pourraient donner naissance à la tumeur. Les protéines hyposuccinylées du phéochromocytome et du paragangliome sont impliquées dans plusieurs processus, et lorsqu’elles ne fonctionnent pas correctement, elles finissent par déclencher une pseudohypoxie qui favorise les cellules tumorales », soulignent Sara Mellid et Alberto Cascón.

L’étude est intitulée “Les mutations DLST dans le phéochromocytome et le paragangliome provoquent une hyposuccinylation du protéome et un remodelage métabolique”. Et il a été publié dans la revue académique Cancer Communications. (Source : CNIO)