2024-04-24 18:00:00
Le magazine ‘Nature” publie une étude sur un éventuel traitement de correction génétique pour le Syndrome de Timothée, une maladie neurodéveloppementale grave. La technique a été testée sur des organoïdes cérébraux (modèles basés sur des cellules souches). Les résultats démontrent la valeur des approches basées sur des modèles de cellules souches pour tester des stratégies thérapeutiques pour des maladies actuellement incurables.
Causé par un gène défectueux sur le chromosome 12, le syndrome de Timothy est extrêmement rare, avec pas plus de 70 cas diagnostiqués. Les enfants atteints de ce trouble survivent rarement jusqu’à la fin de l’adolescence. Elle est causée par une mutation dans le gène qui code pour un type de canal calcique – une protéine qui contient un pore qui s’ouvre ou se ferme sélectivement, permettant ou bloquant respectivement le flux de calcium à travers les membranes cellulaires. Bien qu’une caractéristique importante – un dysfonctionnement cardiaque grave – puisse être traitée avec un stimulateur cardiaque, la plupart des enfants atteints du syndrome de Timothy se retrouveront avec des troubles cérébraux permanents, notamment l’autisme, l’épilepsie et la schizophrénie.
Le gène CACNA1C, qui code pour des protéines (canaux calciques) impliquées dans la signalisation cellulaire du calcium, a déjà été impliqué dans cette pathologie et pourrait constituer une cible thérapeutique.
En 2011, il fait équipe avec Sergiu Pașca, de Médecine de l’Université Stanford (États-Unis) ont commencé à développer une méthode tridimensionnelle pour surmonter les limites de la culture bidimensionnelle, donnant naissance à des organoïdes cérébraux qui reproduisent une partie de la structure du cerveau humain. Ces organoïdes permettent d’observer le développement du cerveau humain en temps réel sur plusieurs années.
Plus tard, Pasca et son équipe ont créé des assembloïdes, fusionnant des organoïdes pour imiter les connexions neuronales naturelles. Ils ont découvert que dans les assembloïdes dérivés du syndrome de Timothy, les interneurones en migration étaient anormaux, affectant la signalisation cérébrale. En 2022, Pasca a transplanté des organoïdes corticaux humains chez des rats nouveau-nés, observant l’intégration réussie des neurones humains dans le cerveau des rats.ce qui pourrait avoir des implications pour l’étude et le traitement des maladies neuropsychiatriques.
“Nous avons beaucoup appris sur le syndrome de Timothy en étudiant les organoïdes et les assembloïdes conservés dans une assiette”, explique Pasca. “Mais ce n’est qu’avec la greffe que nous avons pu constater ces différences liées à l’activité neuronale.”
La plupart des enfants atteints du syndrome de Timothy se retrouveront avec des troubles cérébraux permanents, notamment l’autisme, l’épilepsie et la schizophrénie.
Désormais, grâce aux organoïdes cérébraux (tissus cérébraux tridimensionnels dérivés de cellules souches humaines), il est possible de tester des interventions ciblant des types de cellules spécifiques affectés dans certaines maladies, car elles sont efficaces pour reproduire les maladies et prédire les réponses humaines au traitement et, par conséquent, , ils peuvent permettre le développement de thérapies efficaces.
gène défectueux
L’équipe de Sergiu Pașca a conçu une stratégie visant à cibler une partie du gène CACNA1C afin de réduire l’expression d’un canal mutant fonctionnant négativement.
Dans ce nouveau travail, ils ont démontré, en principe, la capacité des oligonucléotides antisens (ASO) à corriger les défauts fondamentaux qui conduisent au syndrome de Timothy en dirigeant la production du canal calcique vers une autre forme du gène qui ne porte pas la mutation qui provoque la maladie.
Ils expliquent dans leurs travaux que l’utilisation des ASO pour guider la production de la forme fonctionnelle plutôt que défectueuse de cette chaîne inversé les effets néfastes du défaut: La migration interneuronale s’est déroulée de la même manière que dans les cerveaux sains, et les propriétés électriques altérées du canal calcique sont revenues à la normale. Cette correction thérapeutique a été démontrée en laboratoire et lors d’expériences de transplantation chez des rats, suggérant que cette approche thérapeutique pourrait fonctionner dans un organisme vivant.
Les applications pourraient s’étendre au-delà de cette maladie génétique rare à d’autres formes d’autisme, de schizophrénie, de trouble bipolaire, etc.
Pasca recherche dans le monde entier des porteurs du défaut génétique, en vue de poursuivre un essai clinique à Stanford Medicine pour tester la sécurité et le potentiel thérapeutique des ASO dans l’atténuation des caractéristiques pathologiques du syndrome de Timothy.
« Nous sommes également activement engagés dans des conversations avec d’autres scientifiques, cliniciens du domaine et éthiciens sur la meilleure façon d’avancer et d’introduire cette approche thérapeutique en toute sécurité en clinique », dit-il.
En outre, les applications des recherches de Pasca sur le syndrome de Timothy pourraient s’étendre bien au-delà de cette maladie génétique rare, à d’autres formes d’autisme, de schizophrénie et bien d’autres pathologies.
Pasca ajoute que le canal calcique muté dans le syndrome de Timothy est en fait « au centre » de plusieurs maladies neuropsychiatriques, dont la schizophrénie et le trouble bipolaire.
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