Ils révèlent les faiblesses d’une superprotéine cancéreuse

KRAS est l’un des gènes qui subit le plus de mutations dans de nombreux types de cancers. On le retrouve dans un cancer humain sur dix, avec une prévalence plus élevée dans les types graves comme ceux du pancréas ou du poumon.

L’oncogène KRAS est presque indestructible en raison de sa forme sphérique et de l’absence de zones où les médicaments pourraient y adhérer. La protéine à laquelle elle donne naissance a été comparée à la ‘Étoile de la mort” de l’univers ” Star Wars ” en raison de sa forme sphérique et de son impénétrabilité, car il lui manque un bon endroit à sa surface pour être régulé par des drogues. Pour cette raison, KRAS a toujours été considéré comme « inaccessible » depuis sa découverte en 1982.

La seule stratégie efficace pour contrôler KRAS a été d’attaquer son système de communication allostérique : des signaux moléculaires qui fonctionnent via un mécanisme de « télécommande » à clé et à verrou. Pour contrôler une protéine, vous avez besoin d’une clé (un composé chimique ou un médicament) capable d’ouvrir une serrure (site actif). Les protéines peuvent également être contrôlées par un verrou secondaire (site allostérique) situé ailleurs sur leur surface.

Cependant, les sites allostérique Ils sont difficiles à détecter. Après quatre décennies de recherche, des dizaines de milliers de publications scientifiques et plus de trois cents structures KRAS publiées, seuls deux médicaments ont été approuvés pour une utilisation clinique : le sotorasib et l’adagrasib. Les médicaments agissent en se liant à une cavité adjacente au site actif, induisant un changement conformationnel allostérique de la protéine qui empêche son activation.

« Il a fallu des décennies pour produire un médicament efficace contre le KRAS, en partie parce que nous manquions d’outils pour identifier les sites allostériques à grande échelle, ce qui signifiait que nous recherchions aveuglément des cibles thérapeutiques. Dans cette étude, nous démontrons une nouvelle approche pour cartographier systématiquement les sites allostériques dans les protéines entières. Aux fins de la découverte de médicaments, c’est comme allumer la lumière et exposer les nombreuses façons dont nous pouvons contrôler une protéine.», explique André Faure, scientifique au Centre de régulation génomique et co-auteur de l’étude.

Les auteurs de l’étude ont cartographié les sites allostériques et créé plus de 26 000 variations de la protéine KRAS, en modifiant seulement un ou deux acides aminés à la fois. L’équipe a vérifié comment ces différentes variations de KRAS se sont liées à six autres protéines, y compris celles essentielles au cancer de KRAS.

La technique a montré que KRAS possède beaucoup plus de sites que prévu. Les mutations sur ces sites inhibent les interactions essentielles à la fonction de KRAS, ce qui suggère qu’il est possible d’inhiber largement son activité. Certains de ces sites allostériques sont très pertinents, puisqu’ils se trouvent dans quatre cavités différentes, chacune facilement accessible à la surface de la protéine, c’est pourquoi ils représentent des cibles thérapeutiques prometteuses pour de futurs médicaments.

Les auteurs de l’étude en soulignent un en particulier, le ‘cavité 3′, comme particulièrement intéressant. Cette cavité est située loin du site actif de KRAS et a donc reçu très peu d’attention de la part des laboratoires pharmaceutiques.