Ils révèlent les mécanismes d’action d’une protéine clé de la vie cellulaire

Les mitochondries sont des organites essentiels à la physiologie cellulaire. Connues comme « les plantes fournissant l’énergie de la cellule », ce sont des structures microscopiques qui génèrent l’énergie nécessaire au fonctionnement de pratiquement toutes les fonctions cellulaires des organismes. De plus, ils régulent la mort cellulaire et l’homéostasie du calcium, maintenant ainsi son équilibre au sein de la cellule, ce qui est vital pour la santé cellulaire.

Les mitochondries sont séparées du reste de la cellule par une double membrane. Pour maintenir un fonctionnement optimal, les mitochondries subissent des processus continus de division (fission) et d’adhésion (fusion). Un déséquilibre dans ces processus peut provoquer des maladies graves, telles que des troubles neurodégénératifs, des problèmes cardiaques et des cancers. La fusion mitochondriale est dirigée et contrôlée par des protéines spécialisées, telles que la mitofusine 2 (Mfn2). Ce processus implique la jonction physique des membranes de deux mitochondries pour n’en former qu’une seule.

Une étude récente dirigée par Alejandro Peñalva, chercheur au Conseil national de recherche scientifique et technique (CONICET) de l’Institut de recherche biochimique de Bahía Blanca (INIBIBB, CONICET-UNS), en Argentine, toutes ces institutions, et Iván López Montero, du L’Université Complutense de Madrid (UCM) en Espagne a réussi à visualiser pour la première fois comment Mfn2 contrôle le processus de fusion mitochondriale au niveau moléculaire.

La découverte a été récemment publiée dans la revue académique PNAS, de l’Académie nationale des sciences des États-Unis.

« Savoir comment Mfn2 fonctionne au niveau moléculaire constitue une avancée significative pour développer des applications en santé et faire progresser la future recherche biomédicale. Ces informations peuvent être utiles, par exemple, pour développer des thérapies plus efficaces pour traiter les affections neuromusculaires causées par des mutations du gène qui code pour cette protéine et pour comprendre les interactions moléculaires dans des maladies telles que la maladie de Charcot-Marie-Tooth 2A, une maladie génétique qui Elle affecte les nerfs périphériques, provoquant une faiblesse musculaire et une atrophie des pieds, des jambes et des mains », explique Peñalva.

Alejandro Peñalva travaillant avec le microscope. (Photo : CONICET Bahia Blanca. CC BY 2.5 AR)

En collaboration avec l’équipe UCM, les spécialistes ont réussi à développer un protocole innovant pour cloner et produire Mfn2 dans des cellules de mammifères. Par chromatographie d’affinité, cette protéine a été purifiée à partir de mitochondries isolées et incorporée dans des membranes mitochondriales modèles biomimétiques (artificielles). De cette manière, les conditions et les éléments minimaux nécessaires pour que Mfn2 remplisse sa fonction ont été identifiés, ce qui nous a permis d’attribuer la voie de fusion membranaire par laquelle ces protéines agissent.

« Après avoir ajouté les éléments nécessaires, nous avons utilisé la vidéomicroscopie à haut débit pour identifier le mécanisme par lequel se produit le processus de fusion membranaire dépendant de Mfn2 », détaille le chercheur.

Plus tard, lors d’un séjour à l’Institut Laue Langevin de Grenoble, en France, les scientifiques ont réalisé des expériences de réflectométrie neutronique. Ces études ont fourni de nouvelles informations sur les aspects structurels de la protéine, qui seront explorées en profondeur dans les recherches futures.

Les résultats obtenus ont révélé les conditions moléculaires minimales nécessaires à la fusion, notamment le rapport approprié entre lipides et protéines, ainsi que la composition spécifique des lipides qui composent la membrane.

« Ces résultats contribuent non seulement à une meilleure compréhension de la dynamique mitochondriale, mais ouvrent également de nouvelles voies pour le développement de stratégies pharmacologiques capables de contrecarrer les pathologies associées au dysfonctionnement de Mfn2 », a conclu le chercheur du CONICET. (Source : Pía Squarcia / CONICET Bahía Blanca. CC BY 2.5 AR)