Impact de Fosgonimeton sur la neuroprotection et la cognition dans la maladie d’Alzheimer

Fosgonimeton (Athira Pharma), un modulateur positif à petites molécules du système du facteur de croissance hépatocytaire (HGF), a déjà montré des effets neuroprotecteurs, neurotrophiques et anti-inflammatoires dans des modèles précliniques de démence.1 Présenté lors des essais cliniques de 2023 sur la maladie d’Alzheimer ( CTAD), tenue du 24 au 27 octobre à Boston, Massachusetts, de nouvelles découvertes précliniques sur l’agent ont démontré les effets protecteurs de la toxicité induite par l’amyloïde β sur les neurones atteints de la maladie d’Alzheimer (MA).¹ Les données présentées ont souligné le potentiel de la thérapie à traiter des aspects clés de la pathologie de la MA, y compris la toxicité médiée par la bêta-amyloïde, et soutiennent également ses progrès continus, notamment un essai de phase 2/3 (NCT04488419) évaluant le candidat chez des patients atteints de ANNONCE.

In vivo modèles, le fosgonimeton a sauvé le dysfonctionnement cognitif induit par la bêta-amyloïde, suggérant que les effets neuroprotecteurs conduisent à une amélioration fonctionnelle, renforçant ainsi les précédents in vitro données sur la capacité de la thérapie à améliorer les performances cognitives. Les deux vivant et in vitro, Le fosgonimeton a protégé les neurones corticaux de la toxicité induite par la bêta-amyloïde grâce à plusieurs mécanismes, notamment une diminution du stress oxydatif, une expression accrue des marqueurs autophagiques, une pathologie réduite de la protéine Tau et une stimulation des voies de signalisation prosurvie.

Récemment, l’auteur principal Kevin Church, PhD, directeur scientifique d’Athira Pharma, s’est entretenu avec NeurologieLive® pour discuter davantage des données. Il a expliqué comment le fosgoniméton bloque potentiellement les effets toxiques de la bêta-amyloïde sur les neurones et quelles en sont les implications pour le traitement des patients atteints de MA. Church a également parlé des résultats du fosgonimeton vivant tests sur des modèles de rats atteints de MA et comment cela se rapporte aux améliorations cognitives. En outre, il a expliqué pourquoi les effets du fosgonimeton sur les marqueurs de l’autophagie étaient surprenants et comment cela pourrait avoir un impact sur son potentiel pour les patients atteints de MA.

NeurologieLive: Quelles ont été les principales conclusions de ces données précliniques sur le fosgonimeton pour la MA ?

Kevin Church, Ph.D. : Plusieurs conclusions clés ont été tirées de cette recherche. La première est que le fosgonimeton est capable de bloquer les effets toxiques de la ß-amyloïde sur les neurones in vitro. On pense que l’accumulation de bêta-amyloïde est un facteur clé de la neurodégénérescence dans la MA, et nous pouvons modéliser ces effets in vitro en ajoutant des niveaux toxiques de bêta-amyloïde aux neurones en culture. À ces niveaux, la bêta-amyloïde provoque plusieurs types de dysfonctionnements dans les neurones, notamment une augmentation du stress oxydatif, une dégradation des neurites et une phosphorylation de la protéine tau, qui conduisent finalement à la mort cellulaire. Lorsque nous avons ajouté le métabolite actif du fosgonimeton, il a pu diminuer le stress oxydatif, préserver les neurites, réduire les niveaux de tau phosphorylé et prévenir la mort des neurones. Fosgonimeton est un modulateur HGF potentiellement premier de sa classe, conçu pour améliorer l’activité du système HGF, un système de signalisation neurotrophique et neuroprotecteur essentiel qui favorise la santé et le fonctionnement normal des neurones, et ces résultats démontrent ses propriétés neuroprotectrices robustes pour contrecarrer de nombreux effets en aval. effets toxiques de l’amyloïde-ß.

La deuxième conclusion principale est que le fosgonimeton a eu des effets procognitifs vivant modèle d’AD. Nous avons testé la fosgonimeton dans un modèle de MA amyloïde-ß chez le rat, car nous voulions évaluer si les effets neuroprotecteurs observés in vitro pouvaient se traduire par des améliorations fonctionnelles in vivo. Dans le modèle de MA chez le rat, la bêta-amyloïde a induit des déficits cognitifs importants, qui ont été sauvés par un traitement au fosgonimeton. Cette découverte indique que les améliorations de la santé et de la fonction neuronales observées après le traitement par fosgonimeton dans des modèles de bêta-amyloïde in vitrose traduit bien par des améliorations du comportement cognitif dans les modèles animaux de la MA.

Ces effets neuroprotecteurs étaient conformes à nos recherches antérieures sur le fosgonimeton et à notre compréhension du mécanisme d’action du HGF. Cependant, nous avons été surpris par les effets du fosgonimeton sur les marqueurs de l’autophagie, un processus cellulaire capable d’éliminer les agrégats de protéines toxiques et compromis dans la MA. Nous ne nous attendions pas à ce que le fosgonimeton ait un impact sur ces marqueurs, car on sait peu de choses sur la façon dont le HGF pourrait influencer l’autophagie, mais nous avons constaté que le fosgonimeton restaure l’expression de protéines clés impliquées dans le processus. Ceci suggère un autre mécanisme par lequel le fosgonimeton pourrait aider à promouvoir une fonction neuronale normale et pourrait, au moins en partie, être responsable de la réduction des niveaux de tau phosphorylée que nous avons observés. in vitro.

Quelles sont les implications de ces résultats précliniques et comment les traduire ?

Ces résultats confirment en outre le potentiel thérapeutique du fosgonimeton dans la promotion de la signalisation neurotrophique, la réduction de la pathologie tau et la protection des neurones contre la bêta-amyloïde toxique dans les modèles de MA. Si l’activité se traduit par nos modèles précliniques chez les personnes atteintes de MA, la fosgonimeton pourrait potentiellement ralentir ou arrêter la neurodégénérescence et le déclin cognitif, permettant ainsi aux patients de conserver leur mémoire, leur fonction et leur qualité de vie beaucoup plus longtemps.

Quelles sont les prochaines étapes en termes de recherche sur le fosgonimeton dans son développement dans la MA ?

Nous étudions actuellement le fosgonimeton dans le cadre d’essais cliniques de stade avancé dans la MA. Nous attendons avec impatience ces résultats pour comprendre l’impact potentiel du fosgonimeton sur la cognition et la fonction chez les patients atteints de MA. Nous continuerons également à chercher à comprendre la manière dont le fosgonimeton semble protéger les neurones de diverses agressions dans la MA et comment ce mécanisme favorisant la signalisation neurotrophique du HGF peut s’étendre à d’autres maladies neurodégénératives grâce à notre plateforme de modulateurs positifs du HGF.

Quels sont les enseignements les plus remarquables de cette recherche préclinique et du caractère unique du fosgonimeton ?

Fosgonimeton représente une nouvelle approche pléiotropique pour promouvoir la neuroprotection contre la pathologie complexe et multiforme de la MA. Fosgonimeton a fourni une protection robuste des neurones contre la bêta-amyloïde toxique dans ces modèles. Cependant, nous savons que d’autres facteurs sont impliqués dans la neurodégénérescence de la MA, notamment la neuroinflammation, la perte synaptique, la pathologie tau, l’excitotoxicité et le dysfonctionnement métabolique. D’autres travaux présentés précédemment ont montré que le fosgonimeton a le potentiel de protéger contre chacun de ces facteurs, et pas seulement contre la bêta-amyloïde toxique. Étant donné que le fosgonimeton ne cible pas un aspect particulier de la pathologie, mais cherche plutôt à fournir une neuroprotection étendue, le fosgonimeton pourrait être particulièrement adapté pour apporter un bénéfice dans la MA.

Transcription modifiée pour plus de clarté. Cliquez ici pour plus de couverture du CTAD 2023.

LES RÉFÉRENCES
1. Johnston JL, Reda SM, Setti SE et al. Fosgonimeton, un nouveau modulateur positif du système HGF/MET, favorise les effets neurotrophiques et procognitifs dans les modèles de démence. Neurothérapeutiques. 2023;20(2):431-451. est ce que je:10.1007/s13311-022-01325-52. Reda SM, Setti SE, Berthiaume AA et al. Fosgonimeton, un modulateur positif à petites molécules du système HGF/MET, atténue la toxicité médiée par l’amyloïde-β dans les modèles précliniques de la maladie d’Alzheimer. Présenté à : Conférence sur les essais cliniques sur la maladie d’Alzheimer ; 24-27 octobre 2023 ; Boston, Massachusetts. Résumé 175.