Les évolutions scientifiques entourant le microbiome humain se sont produites rapidement ces dernières années et ces recherches s’étendent au domaine de l’oncologie. Hedyeh Ebrahimi, MD, MPH, et d’autres chercheurs du City of Hope Comprehensive Cancer Center ont cherché à étudier le lien potentiel entre le microbiome intestinal et le carcinome rénal métastatique (mRCC).
Dans l’étude de phase 1 (NCT05122546), les patients atteints de mRCC ont reçu un traitement associant cabozantinib (Cabometyx) et nivolumab (Opdivo) avec ou sans ajout de CBM588, un produit bactérien vivant. L’étude visait à comprendre l’impact du CBM588 sur les résultats cliniques.
Des études antérieures menées à City of Hope ont suggéré que la composition du microbiome intestinal pourrait influencer l’efficacité de l’immunothérapie, notamment lorsque l’ajout de CBM588 au traitement par inhibiteur de point de contrôle a entraîné un taux de réponse plus élevé.
L’essai actuel a recruté 30 patients et les a randomisés pour recevoir CBM588 en plus de l’association cabozantinib et nivolumab ou cabozantinib/nivolumab. L’ajout du CBM588 a conduit à de meilleurs résultats cliniques et à un taux de réponse plus élevé.
Bien que l’hypothèse se soit initialement concentrée sur des changements dans l’abondance d’espèces bactériennes spécifiques, aucune altération significative n’a été observée. Cependant, des différences ont été observées dans les voies métaboliques liées à la production de vitamine K. Les patients ayant reçu du CBM588 ont montré une augmentation des voies de production de ménaquinone, une forme de vitamine K, tandis que ceux qui n’ont pas reçu de CBM588 ont présenté une diminution de ces voies.
L’étude est petite et les résultats sont préliminaires mais encourageants, nécessitant des essais plus vastes pour les valider. Le rôle potentiel du CBM588 et de la vitamine K dans l’amélioration des réponses au traitement par mRCC reste un sujet d’exploration et pourrait contribuer à une meilleure compréhension de l’immunothérapie et du microbiome.
Dans une interview avec Targeted OncologyTM, Ebrahimi a discuté de l’étude et de ses conclusions, qui ont été présentées au Symposium 2024 sur les cancers génito-urinaires.
Reins, glandes surrénales, système génito-urinaire : © Leo Viktorov – stock.adobe.com
Oncologie ciblée : pouvez-vous donner un aperçu de vos recherches sur l’évolution des communautés microbiennes chez les patients métastatiques atteints d’un CCR qui reçoivent cette association cabozantinib/nivolumab avec ou sans le CBM588 ?
Ebrahimi : Comme vous le savez peut-être, pour le traitement de première intention dans le cadre du carcinome rénal métastatique, nous avons la plupart du temps 2 options. L’un utilise des inhibiteurs de double point de contrôle et l’autre est la combinaison d’un inhibiteur de point de contrôle et d’un traitement ciblé par le VEGF, comme le cabozantinib et le nivolumab.
Certaines études antérieures ont montré que la composition du microbiome intestinal des patients peut affecter les résultats de l’immunothérapie. Sur cette base, dans l’étude précédente que nous avons menée à City of Hope, nous avons testé si l’ipilimumab plus nivolumab, les deux inhibiteurs de points de contrôle, plus le CBM588 augmenteraient ou diminueraient ou auraient un quelconque effet sur les résultats des patients recevant ipilimumab plus nivolumab.
Un peu d’information sur le CBM588 : il s’agit d’un produit bactérien vivant. Une étude rétrospective menée au Japon a montré que les personnes atteintes d’un cancer du poumon non à petites cellules qui recevaient une immunothérapie et prenaient du CBM588 obtenaient de meilleurs résultats. L’hypothèse est venue de cette première étude au Japon.
Dans l’étude précédente que nous avons réalisée à City of Hope, nous avons constaté que lorsque nous ajoutons le CBM588 au traitement par inhibiteur à double point de contrôle dans le carcinome rénal métastatique, nous obtenons de meilleurs résultats cliniques chez les patients. Leur taux de réponse était beaucoup plus élevé dans le bras ayant reçu le CBM588.
L’autre schéma thérapeutique couramment utilisé dans le cadre du CCR métastatique est la combinaison d’un traitement ciblé sur le VEGF et d’une immunothérapie. Dans la présente étude, nous avons conçu un essai de phase 1 auprès de 30 patients atteints d’un CCR avancé pour obtenir soit un cabozantinib plus nivolumab à une dose standard, soit du cabozantinib plus nivolumab avec l’ajout de CBM588.
Quelles ont été certaines des conclusions de l’étude ?
Dans la présente étude, nous avons de nouveau constaté que les patients ayant reçu du CB588 en plus de ce traitement standard présentaient de meilleurs résultats cliniques. Le taux de réponse était plus élevé chez les patients ayant reçu du CBM588. Nous avions une première hypothèse selon laquelle ce bénéfice clinique accru était vrai, modifiant la composition du microbiome dans l’intestin du patient et augmentant l’espèce Bifidobacterium. Mais comme dans l’étude précédente, nous n’avons constaté aucun changement significatif dans l’abondance des espèces de Bifidobacterium dans les deux volets de l’étude.
Nous avons également vérifié la diversité de la composition du microbiome de nos patients et n’avons constaté aucun changement significatif dans la diversité Alpha entre le début et le post-traitement dans les deux bras.
Nous avons regardé plus loin pour voir s’il existait une différence entre les voies métaboliques qui se déroulent dans l’intestin. À notre grande surprise, nous avons constaté que chez les patients recevant du cabozantinib plus du nivolumab à dose standard sans CBM588, les voies métaboliques fonctionnelles dans la production de ménaquinone, qui est une forme de vitamine K, avaient décliné. Dans le même temps, chez les patients recevant du CBM588, les voies ayant pour fonction de produire de la vitamine K ont augmenté.
Notre pensée dans la présente étude était qu’il était possible que le CBM588 augmente la réponse chez nos patients en augmentant la vitamine K. Nous disposons de données confirmant des études précédentes, cliniques et précliniques, que la vitamine K joue un rôle fonctionnel dans l’apoptose du cancer. cellules.
Par exemple, une étude sur le carcinome hépatocellulaire a montré que les patients qui recevaient de la vitamine K en plus du sorafénib, un traitement utilisé dans ce contexte, obtenaient de meilleurs résultats. Pour cette raison, nous pensions que le CBM588 augmentait le niveau de production de ménaquinone ou de vitamine K, et c’est ainsi qu’il augmentait la réponse chez nos patients.
Pouvez-vous décrire la méthodologie de cette étude ?
Dans cette étude, nous avons recruté des patients atteints d’un carcinome rénal métastatique ou avancé. Il s’agissait d’un traitement de première intention, le patient n’aurait donc dû recevoir aucune forme de traitement systémique pour une maladie métastatique. Ils doivent avoir un rapport histologique confirmé de pathologie à cellules claires, papillaire ou sarcomatoïde.
Dans l’essai, nous avons eu 30 patients. Nous avons eu une randomisation de 2 : 1, ce qui signifie que 20 patients sur 30 ont reçu du cabozantinib plus nivolumab plus CBM588, et 10 patients du bras témoin n’ont reçu que du cabozantinib plus nivolumab à une dose standard seule.
Nous avons évalué leurs résultats, tant cliniques que radiologiques. Nous avons eu une imagerie tous les 3 mois et une évaluation périodique par notre clinicien pour évaluer si elles avaient progressé ou non. Nous avons également demandé à nos patients de recueillir leurs selles au départ et à la semaine 13 pour évaluer la composition du microbiome de leur intestin.
Les changements dans la fonctionnalité microbienne étaient-ils corrélés à des résultats cliniques ?
Le taux de réponse était beaucoup plus élevé dans le bras CBM588, qui était un bras expérimental. Pour une réponse partielle, nous avons eu 74 % de patients ayant eu une réponse partielle dans le bras CBM588, mais dans le bras témoin, nous n’avons eu que 20 % de patients avec une réponse partielle, le taux de réponse était donc beaucoup plus élevé dans le bras expérimental.
Lorsque nous avons vérifié la fonctionnalité du microbiome intestinal, nous avons constaté que dans le bras CBM588, il y avait une augmentation des voies qui fonctionnent dans la production de ménaquinone, mais dans le bras témoin, nous avons constaté une diminution des taux de ces voies. Il existe une différence significative entre les fonctionnalités concernant la production de vitamine K entre les 2 bras. Dans le même temps, nous avons eu une réponse accrue dans le bras CBM588, voici donc l’hypothèse que nous avons : le bénéfice provenait d’une augmentation de la production de ménaquinone.
Comment ces résultats pourraient-ils contribuer à la compréhension de l’immunothérapie et du microbiome intestinal dans le CCR métastatique ?
Je sais qu’il y a un montant substantiel [amount of] intérêt des communautés de patients autour du rôle du CBM588 et, en général, du microbiome. Mais cette étude que nous avons eue ici était une petite étude. Bien que ce soit positif, je dois avertir que nous ne pouvons conclure aucune intervention clinique à ce stade. Nous avons besoin d’une étude beaucoup plus vaste pour suggérer ou conseiller à nos patients de suivre ou de ne pas suivre une quelconque forme de thérapie microbiologique.
À l’heure actuelle, nous ne voyons pas le rôle exact qui justifierait un changement de notre pratique. Nous espérons que SWOG lancera bientôt une étude de phase 3 utilisant le CBM588 chez des patients atteints d’un carcinome rénal métastatique. Des discussions sont en cours pour démarrer un essai qui sera de phase 3 avec une population beaucoup plus large. Le résultat de ce futur essai pourrait être plus éclairant quant à notre pratique clinique. Nous recherchons également de futures études pour évaluer le rôle potentiel de la vitamine K et l’augmentation de la réponse chez nos patients.
2024-03-03 19:07:18
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