Le syndrome d’Alagille est une maladie génétique qui affecte le foie, le cœur et d’autres parties du corps. Elle se caractérise par une réduction du nombre de voies biliaires dans le foie, entraînant une accumulation de bile et des lésions hépatiques. La maladie peut également causer des problèmes cardiaques, notamment des malformations cardiaques et des anomalies faciales.
Une nouvelle étude de Sanford Burnham Prebys a découvert un médicament qui peut stimuler la régénération du foie chez les patients atteints du syndrome d’Alagille.
Pour la première fois, des recherches menées par le professeur agrégé Duc Dong, Ph.D. a révélé que les effets néfastes du syndrome d’Alagille, une maladie génétique incurable, peuvent être inversés à l’aide d’un seul médicament. Les conclusions, publiées dans le Actes de l’Académie nationale des sciencesont le potentiel de révolutionner l’approche thérapeutique de cette maladie rare et pourraient également faire la lumière sur des maladies plus répandues.
“Le syndrome d’Alagille est largement considéré comme une maladie incurable, mais nous pensons que nous sommes sur le point de changer cela”, déclare Dong, qui est également doyen associé des admissions à l’école doctorale de Sanford Burnham Prebys. “Nous visons à faire avancer ce médicament dans les essais cliniques, et nos résultats démontrent son efficacité pour la première fois.”
Duc Dong, Ph.D. Crédit : Sanford Burnham Prebys
Plus de 4 000 bébés naissent chaque année avec le syndrome d’Alagille, qui est causé par une mutation qui empêche la formation et la régénération des voies biliaires dans le foie. Les enfants atteints du syndrome d’Alagille ont souvent besoin d’une greffe de foie, mais les foies de donneurs sont limités et tous les enfants atteints du syndrome d’Alagille ne sont pas éligibles. Sans greffe, la maladie a un taux de mortalité de 75 % à la fin de l’adolescence.
“Duc et son équipe continuent de faire des recherches passionnantes sur le syndrome d’Alagille, et ces percées offrent certainement de l’espoir aux familles vivant avec ce trouble très compliqué et complexe”, a déclaré Roberta Smith, CNMT, présidente de l’Alagille Syndrome Alliance. “Nous soutenons depuis longtemps le travail de Duc et nous le connaissons comme un scientifique motivé et dévoué, passionné par l’idée de rapprocher l’aiguille d’un pas vers un remède.”
Leur nouveau médicament, appelé NoRA1, active la voie Notch, un système de signalisation de cellule à cellule présent chez presque tous les animaux. La signalisation Notch aide à orchestrer les processus biologiques fondamentaux et joue un rôle dans de nombreuses maladies en plus du syndrome d’Alagille. Chez les enfants atteints du syndrome d’Alagille, une mutation génétique entraîne une réduction de la signalisation Notch, ce qui entraîne une croissance et une régénération médiocres des canaux hépatiques.
Les chercheurs ont découvert que chez les animaux présentant des mutations dans le même gène affecté par le syndrome d’Alagille, NoRA1 augmente la signalisation Notch et déclenche la régénération et la repopulation des cellules des canaux dans le foie, inversant les lésions hépatiques et augmentant la survie.
“Le foie est bien connu pour sa grande capacité à se régénérer, mais cela ne se produit pas chez la plupart des enfants atteints du syndrome d’Alagille en raison d’une signalisation Notch compromise”, explique le premier auteur Chengjian Zhao, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Dong. “Nos recherches suggèrent que stimuler la voie Notch avec un médicament pourrait suffire à restaurer le potentiel de régénération normal du foie.”
Les chercheurs testent actuellement le médicament sur des foies miniatures cultivés en laboratoire avec des cellules souches dérivées de cellules de patients Alagille.
“Au lieu de forcer les cellules à faire quelque chose d’inhabituel, nous encourageons simplement un processus de régénération naturel à se produire, donc je suis optimiste que ce sera une thérapeutique efficace pour le syndrome d’Alagille”, ajoute Dong.
Dong prend également des mesures pour créer une start-up afin de conduire ce médicament vers des essais cliniques. La nouvelle société se concentrera dans un premier temps sur le syndrome d’Alagille, mais prévoit également de développer ce médicament pour d’autres maladies plus répandues, dont certains cancers.
Chengjian Zhao, Jonathan Matalonga, Joseph J. Lancman, Lu Liu, Chaoxin Xiao, Shiv Kumar, Keith P. Gates et Jiaye He, Alyssa Graves, Jan Huisken, Mizuki Azuma, Zhenghao Lu, Chong Chen, Bi-Sen Ding, 5 décembre 2022, Actes de l’Académie nationale des sciences.
DOI : 10.1073/pnas.2201097119
L’étude a été financée par la Fondation WM Keck, les Instituts nationaux de la santé, la bourse de la Fondation Larry L. Hillblom, la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine, la Connexion de recherche sur le diabète et la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine.
