Ce n’est cependant qu’en 2021 que Sinner a vraiment commencé à attirer l’attention. En raison de la blessure de son compatriote Metteo Berrettini en phase de groupes, il a participé à la finale de l’ATP 2021 et, lors du premier match, a battu le numéro sept mondial de l’époque, Hubert Hurkacz, pour devenir, à 20 ans, le plus jeune joueur de tennis. joueur à remporter une rencontre dans la compétition depuis Lleyton Hewitt (19 ans), à Lisbonne, en 2000.
Entre 2022 et les premiers mois de 2023, Sinner a oscillé entre la 11e et la 20e place du classement, sans parvenir à se placer parmi les dix premiers mondiaux. Jusqu’à ce qu’en avril, après avoir atteint la finale du Masters de Miami – perdue face à l’Espagnol Carlos Alcaraz -, il entre et n’en sorte plus. Quatre mois plus tard, il remporte pour la première fois son premier titre ATP Masters 1000, au Canada. Cette année-là, il revient en finale de l’ATP, cette fois grâce à son propre mérite, et atteint la finale, qu’il perd contre Djokovic – le même homme qui lui remet désormais le trône mondial du tennis.