Environ 30 % des personnes atteintes de maladies myéloïdes malignes présentent une mutation dans un certain gène appelé tet méthylcytosine dioxygénase 2, ou TET2. Ce gène est chargé de fournir des instructions sur la création de certaines protéines et est connu pour avoir une fonction suppressive des tumeurs.
UT Santé San Antonio
De gauche à droite : Mingjiang Xu, professeur de médecine moléculaire ; Ying Li, assistant de recherche, professeur de médecine moléculaire ; Juyeong Hong, chercheur en médecine moléculaire ; Feng-Chun Yang, professeur de systèmes cellulaires et d’anatomie ; Juan Wang, assistant de recherche en médecine moléculaire.
UN étude publié dans le numéro de septembre de Nature est le premier à expliquer la voie de l’activité enzymatique de TET2, essentielle à sa fonction de suppression des tumeurs. Mingjiang Xu, un médecine moléculaire professeur au École de médecine Joe R. et Teresa Lozano Long, le Centre des sciences de la santé de l’Université de San Antonio est le co-investigateur principal de l’étude. Le travail est un effort de collaboration entre les scientifiques d’UT Health San Antonio et les scientifiques de l’Université de Chicago dirigés par le co-chercheur principal Chuan He.
« Il n’existe actuellement aucun traitement ou thérapie spécifique et ciblé pour ces cancers mutés par TET2. Cette voie ouvre la porte à des thérapies ciblées et à une prévention ciblée », a déclaré Xu.
Lorsque TET2 est muté et ne fonctionne pas correctement, les cellules malignes peuvent se développer de manière incontrôlée. La mutation de ce gène a été identifiée il y a des années comme responsable de cancers du sang tels que la leucémie myélomonocytaire chronique, la leucémie myéloïde aiguë et les syndromes myélodysplasiques, mais les mécanismes à l’origine de la manière dont les modifications génétiques TET2 ont conduit à la maladie sont restés un mystère – jusqu’à présent.
Il y a environ 15 ans, Xu a été l’un des premiers scientifiques à découvrir que la mutation TET2 est suffisante pour provoquer des tumeurs malignes myéloïdes chez des modèles murins. Ses travaux pionniers ont conduit à des recherches plus approfondies sur TET2 et sa fonction de suppression des tumeurs. Après cette découverte, des dizaines de laboratoires à travers le monde ont cherché à comprendre les mécanismes sous-jacents. Cependant, selon Xu, d’autres scientifiques se sont heurtés à un mur en se concentrant uniquement sur l’effet de TET2 sur l’ADN.
Au-delà de l’ADN
Son équipe de l’époque a été la première à montrer que l’activité enzymatique de TET2 était essentielle à la médiation de la fonction suppressive des tumeurs. Xu s’est rendu compte que l’effet de TET2 sur l’ADN n’était pas suffisant pour expliquer pleinement l’action, et il a émis l’hypothèse que les effets enzymatiques de TET2 utilisant l’ARN comme substrat pourraient être tout aussi importants.
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Cellules de leucémie myéloïde aiguë.
En collaboration avec He à Chicago, un expert en modification de l’ARN, ils ont découvert que TET2 peut modifier l’ARN associé à la chromatine, entraînant des changements dans l’expression des gènes. Cette étude actuelle éclaire ce processus, mettant en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques prometteuses.
« Une chose qui nous a surpris est la puissance de cette voie sur l’expression génique médiée par TET2. Il s’agit d’un changement de structure quantique médié par cette voie », a déclaré Xu.
L’étude a montré que l’absence de TET2 crée une voie menant à un environnement chromatinien ouvert qui permet des changements d’expression génique pouvant conduire à l’activation et à la croissance de cellules cancéreuses du sang.
“Nous avons découvert que MBD6, la protéine liseuse de m⁵C, est une excellente cible thérapeutique pour traiter les tumeurs malignes myéloïdes avec une mutation TET2”, a déclaré Xu.
Prochaine étape : thérapies ciblées
Parallèlement à son rôle dans certains cancers du sang, il a été découvert il y a environ une décennie qu’environ 10 % des personnes âgées de 70 ans et plus présentant une mutation génétique (y compris, mais sans s’y limiter, la mutation TET2) développaient une hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé (CHIP). .
« Ces personnes ont un risque significativement plus élevé de développer un cancer myéloïde et des maladies cardiovasculaires. Cela rend nos résultats encore plus importants car la population vieillissante augmente et ces personnes ont besoin d’interventions préventives », a déclaré Xu.
Xu a déclaré que cette étude constitue un tournant susceptible de conduire à l’exploration de plusieurs acteurs de cette voie qui pourraient être des cibles pour une intervention thérapeutique.
Selon Xu, cette étude est également la pièce maîtresse de sa carrière biomédicale. Il a été recruté à UT Health San Antonio il y a plus de cinq ans, peu de temps avant de recevoir un financement des National Institutes of Health pour explorer davantage les effets de TET2 et de la modification de l’ARN dans ces maladies. Xu a déclaré que cette découverte a été rendue possible grâce à la confiance et au soutien de l’administration d’UT Health San Antonio, de son équipe et de l’environnement favorable de l’université. Ce travail révolutionnaire ne pourrait pas être réalisé sans les efforts collaboratifs des membres de son équipe des départements de médecine moléculaire et des systèmes cellulaires et d’anatomie, ainsi que de l’équipe de l’Université de Chicago, a déclaré Xu.
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