La FDA définit un ingrédient actif comme un “destiné à fournir une activité pharmacologique ou un autre effet direct dans le diagnostic, la guérison, l’atténuation, le traitement ou la prévention d’une maladie, ou à affecter la structure ou toute fonction du corps de l’homme ou d’autres animaux”. Un ingrédient actif “peut subir une modification chimique lors de la fabrication du produit médicamenteux et être présent dans le produit médicamenteux sous une forme modifiée destinée à fournir l’activité ou l’effet spécifié”, a déclaré l’agence.
Démontrer qu’un ingrédient actif contenu dans un médicament générique proposé est le même qu’un RLD est requis lors de la soumission du produit via ANDA. La FDA a recommandé aux candidats d’utiliser le même ingrédient actif dans le produit médicamenteux proposé et le RLD et “d’évaluer pleinement le potentiel de modification de l’ingrédient actif au cours du processus de fabrication”.
« Approche flexible » pour démontrer la similitude
Le demandeur ANDA est tenu de démontrer la similitude entre l’ingrédient actif du médicament proposé et le RLD à la FDA avec des “informations suffisantes”, mais les demandeurs sont également tenus d’établir la similitude pour chaque ingrédient actif présent dans un produit médicamenteux combiné.
“La FDA refusera d’approuver une ANDA si l’ANDA contient des informations insuffisantes pour montrer que, entre autres, l’ingrédient actif du médicament générique proposé est le même que celui du RLD”, a écrit la FDA.
Ce qui constitue une information suffisante est à la discrétion de la FDA, et il n’y a pas de quantité ou de type d’information fixe qui démontrerait la similitude dans le produit médicamenteux proposé par un candidat ANDA par rapport à un RLD, a déclaré l’agence. Alors que la FDA a déclaré qu’elle avait choisi de poursuivre une “approche plus flexible pour évaluer si un médicament générique proposé contient le même ingrédient actif que celui du RLD”, elle a proposé quelques considérations générales pour aider les candidats à l’ANDA à comprendre ce que la FDA considère comme un ingrédient actif, plusieurs considérations pour la similarité dans les produits pharmaceutiques à base de peptides synthétiques et de mélanges complexes, et comment ils devraient caractériser les ingrédients actifs des produits pharmaceutiques.
À leur avis, la FDA a expliqué que la forme chimique d’un ingrédient actif est “la molécule entière, y compris les parties de la molécule qui font que le médicament est un ester ou un sel”. Les candidats ANDA recommandés par la FDA envisagent également des dérivés non covalents de la molécule comme un complexe, un chélate ou un clathrate pour évaluer la similitude. Les ingrédients actifs peuvent également exister sous différentes formes physiques comme des polymorphes ou des co-cristaux, ont-ils déclaré.
“En général, les différences de forme physique n’empêcheront pas un candidat potentiel à l’ANDA de démontrer la similitude de l’ingrédient actif entre l’ingrédient actif du produit pharmaceutique ANDA et le RLD”, a écrit la FDA.
En utilisant des peptides synthétiques comme exemple, la FDA a déclaré que les demandeurs d’ANDA avec un produit médicamenteux peptidique synthétique générique proposé pourraient utiliser la caractérisation physicochimique et l’évaluation biologique pour démontrer la similitude avec un RLD. “Bien que des normes officinales puissent être disponibles pour certains peptides pour lesquels une ANDA peut être appropriée, il est recommandé que les candidats effectuent également des tests comparatifs du peptide synthétique générique proposé avec le RLD”, ont-ils déclaré.
Dans le cas de mélanges complexes, la FDA a déclaré qu’elle examinait toutes les preuves pertinentes dans une ANDA lors de l’évaluation de la similitude, et que des méthodes orthogonales devraient être utilisées pour décrire les composants de mélanges complexes. “Pour soutenir une détermination de la similitude de l’ingrédient actif pour les mélanges complexes, nous recommandons que les candidats ANDA caractérisent les composants constitutifs de l’ingrédient actif dans plusieurs lots du produit médicamenteux générique proposé (produit à l’essai) et du produit de référence dans des conditions similaires”, ont-ils expliqué.
Dans les situations où un ingrédient actif subit une modification chimique dans un produit médicamenteux générique proposé, « c’est la forme chimique convertie de l’ingrédient actif, telle qu’elle est présente dans la forme posologique finale du RLD, qui doit généralement être utilisée à des fins de comparaison lors de la démonstration de l’activité la similitude des ingrédients », a déclaré la FDA.
La FDA a noté que les candidats potentiels à l’ANDA peuvent demander une réunion avec l’Office des médicaments génériques pour examiner toutes les méthodes permettant d’établir la similitude avant de soumettre une demande.
“Au fur et à mesure que la compréhension scientifique et la technologie évoluent, la FDA continuera d’aider et de soutenir la caractérisation adéquate d’un ingrédient actif afin que les candidats potentiels à l’ANDA puissent démontrer de manière adéquate la similitude”, a déclaré l’agence.
