2023-05-24 02:02:05
Jo Cameron est porteuse d’une double mutation génétique qui lui permet de vivre pratiquement sans douleur, de guérir plus rapidement et de ressentir moins d’anxiété et de peur. Son cas a été révélé en 2019. Maintenant, de nouvelles recherches de l’University College of London (UCL) dévoile la machinerie moléculaire unique qui lui permet de ne pas ressentir de douleur, d’anxiété ou de peur.
L’information, qui est publiée dans “Le cerveau” ouvre la porte à de nouveaux traitements contre la douleur et l’anxiété.
L’étude fait suite à la découverte par l’équipe en 2019 du gène FAAH-OUT et des mutations rares qui le font Jo Cameron ne ressentez pratiquement aucune douleur et ne ressentez jamais d’anxiété ou de peur. La nouvelle recherche décrit comment la mutation dans FAAH-OUT il « désactive » l’expression du gène FAAH, ainsi que des effets d’entraînement sur d’autres voies moléculaires liées à la cicatrisation des plaies et à l’humeur. Les résultats devraient conduire à de nouvelles cibles médicamenteuses et ouvrir de nouvelles voies de recherche dans ces domaines.
En plus de la base moléculaire de l’absence de douleur, des voies moléculaires affectant la cicatrisation des plaies et l’humeur ont été identifiées.
Jo, qui vit en Écosse, a d’abord été référée à des généticiens pour des douleurs au UCL en 2013, après que son médecin se soit rendu compte qu’il n’avait plus de douleur après des chirurgies majeures à la hanche et à la main. Après six ans de recherche, ils ont identifié un nouveau gène qu’ils ont nommé FAAH-OUT, qui contenait une mutation génétique rare. En combinaison avec une autre mutation plus courante dans le FAAH, il s’est avéré être la cause des caractéristiques uniques de Jo.
La zone du génome contenant FAAH-OUT était auparavant considérée comme de l’ADN “indésirable” non fonctionnel, mais il s’est avéré qu’elle médiait l’expression de FAAH, un gène qui fait partie du système endocannabinoïde et est bien connu pour son implication dans la douleur, l’humeur et la mémoire.
Dans la nouvelle recherche, l’équipe de UCL il a cherché à comprendre comment FAAH-OUT fonctionne au niveau moléculaire, la première étape pour pouvoir exploiter cette caractéristique biologique unique pour des applications telles que la découverte de médicaments.
Diverses méthodes ont été utilisées pour cela, telles que des expériences CRISPR-Cas9 dans les lignées cellulaires pour imiter l’effet de la mutation sur d’autres gènes, ainsi que l’analyse de l’expression génique pour voir lesquels étaient actifs dans les voies moléculaires liées à la douleur, à l’humeur et à la guérison.
L’équipe a découvert que FAAH-OUT régule l’expression de FAAH. Lorsqu’elle est fortement diminuée suite à la mutation portée par Jo Cameron, les niveaux d’activité de l’enzyme FAAH sont significativement réduits.
Il est possible que le cas de Jo ne soit pas unique et qu’il existe d’autres personnes avec la même mutation qui sont insensibles à la douleur ou à la peur et qui ne l’ont pas signalé.
Dans la propre famille de Jo, son père, aujourd’hui décédé, elle n’a jamais pris d’analgésiques et a probablement eu le même engourdissement, tandis que son fils est très doué pour gérer la douleur, mais pas aussi bien dans son cas que sa mère. Et cela a une explication scientifique car il n’a qu’une des deux mutations génétiques identifiées chez sa mère.
« Le gène FAAH-OUT n’est qu’un petit coin d’un vaste continent, que cette étude a commencé à cartographier. En plus de la base moléculaire de l’absence de douleur, ces analyses ont identifié des voies moléculaires affectant la cicatrisation des plaies et l’humeur, qui sont toutes influencées par la mutation FAAH-OUT. En tant que scientifiques, il est de notre devoir d’explorer et je crois que ces découvertes auront des implications importantes dans des domaines de recherche tels que cicatrisation, dépression et autres», déclare Andrei Okorokov, co-auteur principal de l’étude.
Les auteurs ont analysé des fibroblastes prélevés sur des patients pour étudier les effets de l’axe FAAH-OUT-FAAH sur d’autres voies moléculaires. Bien que les mutations de Jo Cameron réduisent la FAAH, ils ont également trouvé 797 autres gènes qui l’ont augmentée et 348 qui l’ont diminuée. Cela comprenait des altérations de la voie WNT, associées à la cicatrisation des plaies, avec une activité accrue du gène WNT16, précédemment lié à la régénération osseuse.
Deux autres gènes clés modifiés étaient le BDNF, lié à la régulation de l’humeur, et l’ACKR3, qui aide à réguler les niveaux d’opioïdes. Ces altérations génétiques peuvent contribuer à la faible anxiété, peur et douleur de Jo Cameron.
« La découverte initiale de la racine génétique du phénotype unique de Jo Cameron a été un moment extrêmement excitant et eureka, mais ces découvertes actuelles sont là où les choses commencent vraiment à devenir intéressantes. En comprenant précisément ce qui se passe au niveau moléculaire, nous pouvons commencer à comprendre la biologie impliquée, ouvrant des possibilités de découverte de médicaments qui pourraient un jour avoir des impacts positifs considérables pour les patients », ajoute James Cox (UCL Médecine), co-auteur principal de l’étude.
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