La génétique pourrait-elle être la clé pour ne jamais attraper le coronavirus ?

À Noël dernier, alors que la variante Omicron ricochait aux États-Unis, Mary Carrington s’est retrouvée sans le savoir lors d’un événement à grande échelle – une fête en salle, remplie de plus de 20 personnes, dont au moins une a fini par transmettre le virus à la plupart des personnes du rassemblement. invités.

Après deux ans passés à éviter le coronavirus, Carrington était sûre que son heure était venue : elle tenait dans ses bras sa petite-nièce, qui a été testée positive peu de temps après, « et elle me faisait des bisous », m’a dit Carrington. Mais elle n’a jamais attrapé le virus. “Et j’ai juste pensé, Wow, je pourrais vraiment être résistant ici.« Elle ne pensait pas à immunité, qu’elle a eu grâce à plusieurs doses d’un vaccin COVID. Au contraire, peut-être via une bizarrerie génétique innée, ses cellules avaient trouvé un moyen de repousser naturellement les assauts de l’agent pathogène à la place.

Carrington, de toutes les personnes, a compris ce que cela signifierait. Experte en immunogénétique à l’Institut national du cancer, elle était l’une des nombreuses scientifiques qui, à partir des années 1990, ont aidé à découvrir une mutation qui empêche la plupart des souches de VIH de pénétrer dans les cellules humaines, rendant certaines personnes essentiellement insensibles aux effets de l’agent pathogène. Peut-être que quelque chose d’analogue pourrait également protéger certains individus rares du SRAS-CoV-2.

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L’idée de la résistance coronavirale est suffisamment séduisante pour que les scientifiques du monde entier soient maintenant parcourir les génomes des gens pour tout indice qu’il existe. Si tel est le cas, ils pourraient utiliser ces connaissances pour comprendre qui le virus affecte le plus, ou en tirer parti pour développer de meilleurs médicaments anti-COVID. Pour les personnes qui n’ont pas encore attrapé la contagion—une proportion de la population qui diminue rapidement– la résistance se balance « comme une superpuissance » que les gens ne peuvent s’empêcher de penser qu’ils doivent avoir, dit Paula Cannon, généticienne et virologue à l’Université de Californie du Sud.

Comme pour toute superpuissance, cependant, la résistance de bonne foi à l’infection par le SRAS-CoV-2 serait probablement “très rare”, déclare Helen Su, immunologiste aux National Institutes of Allergy and Infectious Disease. L’intuition originale de Carrington, pour sa part, s’est finalement avérée fausse: elle est récemment revenue d’un voyage en Suisse et s’est enfin retrouvée mêlée au virus. Comme la plupart des gens qui sont restés indemnes jusqu’à récemment, Carrington l’avait fait pendant deux ans et demi grâce à une combinaison probable de vaccination, de comportement prudent, de privilège socio-économique et de chance. Il est tout à fait possible que la résistance innée aux coronavirus n’existe même pas ou qu’elle entraîne des coûts si énormes qu’elle ne vaut pas la protection qu’elle offre théoriquement.

De la 1 400 environ virus, bactéries, parasites et champignons connus pour causer des maladies chez l’homme, Jean-Laurent Casanova, généticien et immunologiste à l’Université Rockefeller, est certain qu’il n’y en a que trois qui peuvent être exclus par des organismes avec des ajustements génétiques ponctuels : le VIH, norovirus et un parasite du paludisme.

La mutation bloquant le VIH est peut-être la plus connue. Il y a environ trois décennies, des chercheurs, dont Carrington, ont commencé à enquêter sur un petit nombre de personnes qui “nous pensions presque certainement avoir été exposées au virus plusieurs fois, et auraient presque certainement dû être infectées”, et pourtant ne l’avaient pas fait, a-t-elle déclaré. moi. Leur superpouvoir était simple : ils manquait de copies fonctionnelles d’un gène appelé CCR5, qui construit une protéine de surface cellulaire dont le VIH a besoin pour se frayer un chemin dans les cellules T, la proie humaine préférée du virus. Juste 1% des personnes d’origine européenne abritent cette mutation, appelée CCR5-Δ32, en deux exemplaires ; dans d’autres populations, le trait est encore plus rare. Même ainsi, les chercheurs ont tiré parti de sa découverte pour concocter un puissante classe de médicaments antirétrovirauxet purgé le virus de deux personnes avec l’aide de Greffes de moelle osseuse à base de Δ32— le plus proche que la médecine est venu à développer un remède fonctionnel contre le VIH.

Les histoires avec ces deux autres agents pathogènes sont similaires. Des erreurs génétiques dans un gène appelé FUT2qui colle les sucres à l’extérieur des cellules intestinales, peut rendre les gens résistant au norovirus; un ajustement génomique efface une protéine appelée Duffy des parois des globules rouges, arrêt Plasmodium vivax, l’un des nombreux parasites qui causent le paludisme, en se faufilant à l’intérieur. La mutation Duffy, qui affecte un gène appelé DARC/ACKR1est si commun dans certaines parties de Afrique sub-saharienne que ces régions ont tarifs pilotés de P. vivax infection vers le bas.

Au cours des dernières années, à mesure que les technologies génétiques ont progressé, les chercheurs ont commencé à étudier une poignée d’autres mutations de résistance aux infections contre d’autres agents pathogènes, parmi lesquels Virus de l’hépatite B et rotavirus. Mais les liens sont difficiles à établir définitivement, grâce au nombre de personnes que ces types d’études doivent inscrire, et à l’épineuse de la définition et de la détection de l’infection. du tout; le cas avec le SRAS-CoV-2 sera probablement le même. Pendant des mois, Casanova et une équipe mondiale de collaborateurs ont été en contact avec des milliers de personnes du monde entier qui pensent héberger une résistance au coronavirus dans leurs gènes. Les meilleurs candidats ont eu des expositions intenses au virus – par exemple, via une personne symptomatique à leur domicile – et ont été continuellement testés négatifs à la fois pour l’agent pathogène et les réponses immunitaires à celui-ci. Mais la transmission respiratoire est souvent brouillée par pur hasard ; le coronavirus peut infiltrer les gens en silence et ne laisse pas toujours d’anticorps. (L’équipe testera également les réponses des lymphocytes T moins inconstantes.) Les personnes sans symptômes clairs peuvent ne pas tester du tout ou ne pas tester correctement. Et tout seul, le système immunitaire peut protéger les gens contre l’infection, en particulier dans la période qui suit la vaccination ou la maladie. Avec le VIH, un virus qui provoque des infections chroniques, n’a pas de vaccin et se propage par des voies bien définies dans des réseaux sociaux concentrés, “il était plus facile d’identifier les personnes” que le virus avait visitées mais pas enracinées de manière permanente, dit Ravindra Gupta, virologue à l’Université de Cambridge. Le SRAS-CoV-2 n’offrira pas à la science la même facilité d’étude.

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Un analogue complet des histoires sur le VIH, le paludisme et les norovirus n’est peut-être pas possible. Une véritable résistance ne peut se manifester que de plusieurs façons et a tendance à naître de mutations qui bloquent la capacité d’un agent pathogène à se frayer un chemin dans une cellule, ou à se xerox une fois qu’il est à l’intérieur. CCR5, Duffy et les sucres lâchés par FUT2, par exemple, agissent tous comme des plateformes d’atterrissage microbiennes ; les mutations volent les insectes de ces perchoirs. Si une mutation équivalente existe pour contrer le SRAS-CoV-2, il pourrait logiquement être trouvé dans, disons, ACE2, le récepteur dont le coronavirus a besoin pour pénétrer dans les cellules, ou TMPRSS2, une protéine en forme de ciseaux qui, pour au moins certaines variantes, accélère le processus invasif. Déjà, des chercheurs ont découvert que certaines variations génétiques peuvent réduire la présence d’ACE2 sur les cellulesou pomper des versions plus junkier de TMPRSS2– laisse entendre qu’il pourrait y avoir des ajustements qui éliminent davantage les molécules. Mais “ACE2 est très important” pour la régulation de la pression artérielle et le maintien de la santé des tissus pulmonaires, a déclaré Su, du NIAID, qui est l’un des nombreux scientifiques collaborant avec Casanova pour trouver des gènes de résistance au SRAS-CoV-2. Une mutation qui empêche le coronavirus d’entrer pourrait très bien “se mêler d’autres aspects de la physiologie d’une personne”. Cela pourrait rendre la modification génétique extrêmement rare, débilitante ou même, comme l’a dit Gupta, “incompatible avec la vie”. Ppersonnes avec le CCR5–La mutation Δ32, qui arrête le VIH, “sont fondamentalement tout à fait normales”, m’a dit Cannon, ce qui signifie que “le VIH s’est un peu trompé en ‘choisissant’ CCR5”. Le coronavirus, en revanche, a compris comment exploiter quelque chose de vital pour son hôte – un geste invasif ingénieux.

Les superpuissances de la résistance génétique peuvent avoir d’autres formes de kryptonite. Quelques souches de VIH ont trouvé un moyen de contourner le CCR5, et glom sur une autre molécule, appelée CXCR4; contre cette version du virus, même les personnes porteuses de la mutation Δ32 ne sont pas à l’abri. Une situation similaire s’est produite avec Plasmodium vivax, que “nous voyons chez certains individus Duffy-négatifs”, suggérant que le parasite a trouvé une porte dérobée, explique Dyann Wirth, chercheur sur le paludisme à l’École de santé publique de Harvard. L’évolution est une stratégie puissante – et avec le SRAS-CoV-2 crachant des variantes à un clip aussi fulgurant, “je ne m’attendrais pas nécessairement à ce que la résistance soit un échec et mat”, m’a dit Cannon. BA.1, par exemple, a évoqué des mutations qui l’ont rendu moins dépendant sur TMPRSS2 que Delta ne l’était.

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Pourtant, la protection ne doit pas nécessairement être tout ou rien pour être un avantage. Partiel la résistance génétique peut également modifier l’évolution de la maladie. Avec le VIH, les chercheurs ont identifié des changements dans les groupes de soi-disant HLA gènes qui, par leur impact sur les lymphocytes T assassins, peut réduire le risque de progression vers le sida. Et toute une ménagerie de mutations qui affectent fonction des globules rouges peut principalement tenir à distance les parasites responsables du paludisme, bien que bon nombre de ces changements aient un “coût humain énorme”, m’a dit Wirth, en chargeant des personnes atteintes de troubles de la coagulation graves qui peuvent parfois devenir eux-mêmes mortels.

Avec le COVID-19 également, les chercheurs ont commencé à se concentrer sur certaines tendances. Casanova, chez Rockefeller, est l’un des nombreux scientifiques qui ont dirigé efforts dévoilement la importance d’une sorte d’alarme immunitaire molécule appelé interféron dans tôt contrôler d’infection. Les personnes qui pompent rapidement des quantités importantes de protéines dans les heures qui suivent l’infection s’en sortent souvent très bien contre le virus. Mais ceux dont les réponses à l’interféron sont faibles ou retardées sont plus susceptibles de tomber gravement malades ; il en va de même pour les personnes dont le corps fabrique des anticorps inadaptés qui attaquent l’interféron lorsqu’il transmet des messages entre les cellules. D’autres facteurs pourraient également faire augmenter ou diminuer le risque de maladie grave : la capacité des cellules à détecter le virus dès le début ; le degré de coordination entre les différentes branches de la défense ; les freins que le système immunitaire met sur lui-même, donc il ne mettre les propres tissus de l’hôte en danger. Casanova et ses collègues sont également à la recherche de mutations qui pourraient modifier le risque de développer un long COVID et d’autres conséquences coronavirales. Aucune de ces recherches ne sera facile. Mais ils devraient être au moins plus simples que celui de la résistance aux infections, m’a dit Casanova, car les résultats qu’ils mesurent – les formes graves et chroniques de la maladie – sont d’autant plus simples à détecter.

Si la résistance ne se manifeste pas, cela ne doit pas être une déception. Les gens n’ont pas besoin de blocages totaux pour triompher des microbes, juste d’une défense suffisante. Et la protection avec laquelle nous sommes nés n’est pas tout l’effet de levier dont nous disposons. Contrairement à la génétique, l’immunité peut être facilement construite, modifiée et renforcée au fil du temps, notamment à l’aide de vaccins. Ces défenses de bricolage sont probablement ce qui a maintenu le cas de COVID de Carrington à «un cours modéré», m’a-t-elle dit. La protection immunitaire est aussi un pari bien plus sûr que de miser sur ce dont on héritera ou non à la naissance. Mieux vaut compter sur les protections que nous connaître nous pouvons nous cuisiner, maintenant que le coronavirus est clairement avec nous pour de bon.