La douleur chronique conduit souvent à la dépression, que des chercheurs américains ont potentiellement résolue en utilisant un mécanisme impliqué dans la kétamine.
Une étude de l’Université de l’Alabama à Birmingham, aux États-Unis, a découvert le mécanisme sous-jacent qui conduit à la dépression induite par la douleur chronique et a identifié des cibles thérapeutiques possibles, en utilisant la kétamine comme antidépresseur.
La douleur chronique conduit souvent à la dépression, qui augmente la souffrance et est cliniquement difficile à traiter. Le mécanisme, conduisant à une dépressionagit pour provoquer une hypersensibilité dans une partie du cerveau appelée cortex cingulaire antérieur (ACC).
La kétamine est un médicament connu pour produire des effets de type antidépresseur rapides et soutenus dans la dépression induite par la douleur chronique, sans diminuer l’hypersensibilité sensorielle. Les effets antidépresseurs soutenus de la kétamine agissent en bloquant les neurones dépendants de Tiam1.
La recherche, publiée dans Le Journal d’investigation cliniqueaxé sur une protéine appelée Tiam1, qui module l’activité d’autres protéines qui aident à construire ou à déconstruire le cytosquelettes de cellules. Ils ont découvert que la douleur chronique dans un modèle murin entraînait une activation de Tiam1 dans les neurones pyramidaux de l’ACC, entraînant une augmentation du nombre d’épines sur les dendrites neurales.
Cette densité de colonne vertébrale plus élevée a augmenté le nombre de connexions entre les neurones et la force de ces connexions – un changement connu sous le nom de plasticité synaptique. Ces augmentations ont provoqué une hypersensibilité et ont été associées à une dépression chez le modèle murin. Inverser le nombre et la force des connexions dans le modèle, en utilisant un antagoniste de Tiam1, a soulagé les souris de la dépression et diminué l’hypersensibilité des neurones.
Pour montrer que Tiam1 dans l’ACC module les comportements de type dépressif induits par la douleur chronique, les chercheurs ont utilisé des ciseaux moléculaires pour supprimer Tiam1 des neurones excitateurs du cerveau antérieur des souris. Ces souris étaient viables et fertiles et ne présentaient aucune altération importante, et elles montraient toujours une hypersensibilité à la douleur chronique.
Cependant, ces souris knock-out conditionnelles Tiam1 n’ont pas montré de comportements dépressifs ou anxieux dans cinq tests différents qui évaluent la dépression ou l’anxiété.
Lorsque Tiam1 a été spécifiquement supprimé des neurones ACC, ils ont trouvé les mêmes résultats que la suppression plus large du cerveau antérieur. Ainsi, Tiam1 exprimé dans les neurones ACC semble médier spécifiquement les comportements de type dépressif induits par la douleur chronique.
Des changements dans les neurones dendritiques se sont produits dans l’ACC pour un comportement de type dépressif induit par la douleur chronique – l’équipe a constaté une augmentation significative de la densité de la colonne vertébrale dendritique et des signes d’augmentation de la construction du cytosquelette. Cela s’est accompagné d’une augmentation des protéines réceptrices NMDA et d’une augmentation des amplitudes des courants NMDA dans les neurones ACC, tous deux associés à l’hyperactivité.
Ces changements inadaptés n’ont pas été observés chez les souris Tiam1-knockout.
Les chercheurs ont en outre montré que l’inhibition de la signalisation Tiam1 avec un inhibiteur connu atténuait les comportements de type dépressif induits par la douleur chronique, sans réduire l’hypersensibilité à la douleur chronique elle-même. L’inhibition a également normalisé la densité de la colonne vertébrale dendritique, la construction du cytosquelette, les niveaux de protéines des récepteurs NMDA et les amplitudes du courant NMDA.
Les effets antidépresseurs soutenus de la kétamine dans la douleur chronique sont médiés, au moins en partie, par le blocage par la kétamine de la plasticité synaptique inadaptée dépendante de Tiam1 dans les neurones ACC de la souris.
« Notre travail démontre le rôle critique que joue Tiam1 dans la physiopathologie de la dérégulation de l’humeur induite par la douleur chronique et les effets antidépresseurs soutenus de la kétamine, le révélant comme une cible thérapeutique potentielle pour le traitement des troubles de l’humeur comorbides dans la douleur chronique », a déclaré le Dr Lingyong Li, professeur agrégé à l’Université de l’Alabama au Département d’anesthésiologie et de médecine périopératoire de Birmingham.
