Les résultats d’une étude préclinique menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine ont révélé le rôle essentiel de l’enzyme PGK1 dans la production d’énergie des cellules cérébrales, offrant un nouvel espoir pour le traitement de la maladie de Parkinson. L’étude révèle que l’augmentation de l’activité de PGK1 pourrait contrecarrer les déficits énergétiques des neurones dopaminergiques, qui sont impliqués de manière critique dans la maladie de Parkinson, ce qui pourrait ralentir, voire stopper, la progression de la maladie.
« Bien que certains facteurs de la maladie de Parkinson familiale compromettent l’intégrité mitochondriale, on ne sait pas si les déficits métaboliques sont à l’origine d’autres origines idiopathiques ou génétiques de la maladie de Parkinson », ont écrit les chercheurs. « Nous démontrons ici que la phosphoglycérate kinase 1 (PGK1), un gène du locus de susceptibilité PARK12, limite la vitesse de la glycolyse neuronale et qu’une augmentation modeste de l’expression de PGK1 stimule la cinétique de production d’adénosine 5′-triphosphate neuronale, ce qui est suffisant pour supprimer le dysfonctionnement synaptique induit par PARK20. Nous avons découvert que cette augmentation d’activité dépend du chaperon moléculaire PARK7/DJ-1, dont la perte de fonction perturbe considérablement la bioénergétique axonale. »
« Nos résultats montrent que la PGK1 peut réellement faire une grande différence dans la maladie de Parkinson, d’une manière que nous n’avions pas anticipée », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Timothy Ryan, Ph. D., professeur de biochimie à Weill Cornell Medicine. « Je suis très optimiste quant au potentiel de cette ligne de recherche à générer de nouveaux traitements contre la maladie de Parkinson. »
L’intérêt pour la PGK1 est né de récentes études montrant que la térazosine, un médicament approuvé par la FDA et utilisé pour traiter l’hypertrophie de la prostate, améliore également l’activité de production d’énergie de la PGK1 et a des effets bénéfiques dans plusieurs modèles animaux de la maladie de Parkinson. Dans ces études, cependant, la capacité de la térazosine à stimuler l’activité de la PGK1 était assez faible, ce qui laisse planer une incertitude sur son mécanisme d’action. Une autre preuve du rôle présumé du médicament dans le renforcement de la protection neuronale est venue d’une étude rétrospective menée sur des humains montrant que la térazosine réduisait considérablement le risque de développer la maladie de Parkinson.
« Les sociétés pharmaceutiques sont sceptiques quant au fait que cette faible amélioration de PGK1 puisse expliquer ces avantages dans les modèles de la maladie de Parkinson », a déclaré Ryan.
L’équipe de Ryan a contribué à résoudre ce problème grâce à des tests sensibles qui ont élucidé le rôle de PGK1 en tant que producteur d’énergie dans les neurones. Les chercheurs ont montré que ce rôle est si important que même une petite augmentation de l’activité de PGK1, comme celle fournie par la térazosine, suffit à maintenir le fonctionnement des axones lorsque les niveaux de glucose, que PGK1 aide à convertir en unités de base d’énergie chimique, sont faibles. Les expériences comprenaient des situations de faible taux de glucose causées par des mutations génétiques connues liées à la maladie de Parkinson.
L’équipe a également fait une découverte surprenante concernant une protéine appelée DJ-1, dont la déficience par mutation est une autre cause génétique connue de la maladie de Parkinson. DJ-1 est un « chaperon » censé protéger les neurones en empêchant l’agrégation de protéines nocives. Cependant, l’équipe a découvert que DJ-1 joue un rôle inattendu de fournisseur d’énergie en tant que partenaire proche de PGK1, et qu’il est en effet nécessaire aux bénéfices de l’amélioration de PGK1.
Ryan a noté que les résultats renforcent la théorie selon laquelle un déficit d’approvisionnement en énergie dans les neurones dopaminergiques les plus vulnérables – dû au vieillissement, à des facteurs génétiques et environnementaux – est un facteur précoce général de la maladie de Parkinson, et qu’une amélioration modérée de l’activité d’une seule enzyme, PGK1, peut suffire à inverser ce déficit et à bloquer le processus de la maladie.
« Je peux désormais affirmer que je suis convaincu que cette enzyme est celle qui doit être ciblée », a ajouté Ryan. « Étant donné l’impact positif de la térazosine dans la protection contre la maladie de Parkinson chez l’homme, et le fait que ce médicament n’a jamais été optimisé pour l’amélioration de la PGK1, il est intéressant d’envisager l’impact clinique possible de nouveaux médicaments qui, par rapport à la térazosine, peuvent améliorer l’activité de la PGK1 de manière plus puissante et plus sélective. »
Cette étude souligne l’importance cruciale de la PGK1 dans le maintien de l’approvisionnement énergétique neuronal, en particulier dans les neurones dopaminergiques vulnérables touchés par la maladie de Parkinson. En se concentrant sur cette enzyme, les scientifiques ont peut-être ouvert une nouvelle voie vers des traitements potentiellement plus efficaces contre la maladie de Parkinson, offrant ainsi de l’espoir à des millions de personnes touchées par cette maladie invalidante. À mesure que la recherche progresse, le développement de médicaments spécifiquement conçus pour améliorer l’activité de la PGK1 pourrait marquer une avancée significative dans la lutte contre les maladies neurodégénératives.
2024-08-27 01:25:33
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