Notre cerveau, même à l’âge adulte, s’adapte continuellement à ce que nous faisons, renforçant ou affaiblissant les voies neuronales à mesure que nous mettons en pratique de nouvelles compétences ou abandonnons d’anciennes habitudes. Aujourd’hui, des recherches menées par des scientifiques de Stanford Medicine ont révélé qu’un type particulier de neuroplasticité, connu sous le nom de myélinisation adaptative, peut également contribuer à la toxicomanie.
Dans la myélinisation adaptative, les circuits cérébraux plus actifs gagnent plus de myéline – l’isolant graisseux qui permet aux signaux électriques de voyager plus rapidement et plus efficacement à travers les fibres nerveuses. Apprendre à jongler ou pratiquer le piano, par exemple, augmente progressivement la myélinisation des circuits cérébraux impliqués, optimisant ainsi ces capacités.
Mais la même myélinisation adaptative, essentielle à l’apprentissage, à l’attention et à la mémoire, a un côté sombre. Dans la nouvelle étude menée sur des souris, les chercheurs ont découvert qu’une seule dose de morphine était suffisante pour déclencher les étapes menant à la myélinisation des neurones producteurs de dopamine – une partie des circuits de récompense du cerveau – incitant les souris à rechercher davantage de médicament. Lorsque la myélinisation était bloquée, les souris ne faisaient aucun effort pour trouver davantage de morphine.
Les nouveaux résultats, qui seront publiés le 5 juin dans Naturemontrent comment la consommation de drogues addictives peut entraîner une myélinisation inadaptée des circuits de récompense du cerveau, ce qui à son tour renforce le comportement de recherche de drogue.
La myéline compte
“Le développement de la myéline ne se termine pas avant la fin de la vingtaine ou le début de la trentaine, ce qui est plutôt fascinant”, a déclaré Michelle Monje, MD, PhD, professeur Milan Gambhir en neuro-oncologie pédiatrique et auteur principal de l’étude.
Même après une période de développement aussi longue, des cellules spéciales du cerveau appelées oligodendrocytes continuent de générer de la nouvelle myéline dans certaines régions du cerveau.
“Ce que nous avons compris au cours de la dernière décennie, c’est que la myéline, dans certaines parties du système nerveux, est en réalité plastique et adaptable à l’expérience”, a déclaré Monje. “L’activité d’un neurone peut réguler le degré de myélinisation de son axone.”
La recherche en neuroplasticité s’est principalement concentrée sur les changements qui se produisent au niveau des synapses, là où les neurones se rencontrent et communiquent entre eux. La myélinisation adaptative ajoute une nouvelle couche à la façon dont notre cerveau apprend de l’expérience.
Une grande partie des connaissances fondamentales sur la myélinisation adaptative proviennent du laboratoire de Monje. En 2014, son équipe a rapporté que la stimulation du cortex prémoteur des souris y augmentait la myélinisation des neurones et améliorait le mouvement des membres. Des études ultérieures menées par son laboratoire et ses collaborateurs ont montré que les souris ont besoin d’une myélinisation adaptative pour l’apprentissage spatial – pour naviguer dans un labyrinthe, par exemple, ou pour se souvenir d’une situation menaçante.
Récompenser l’apprentissage
Dans la nouvelle étude, l’équipe de Monje s’est demandé si la myélinisation adaptative était impliquée dans l’apprentissage par récompense. Les chercheurs ont généré une expérience enrichissante chez des souris en leur donnant de la cocaïne ou de la morphine, ou en stimulant directement leurs neurones producteurs de dopamine à l’aide de techniques optogénétiques.
Trois heures après une seule injection de cocaïne ou de morphine ou 30 minutes de stimulation, les chercheurs ont été surpris de constater une prolifération de cellules souches spécialisées destinées à devenir des oligodendrocytes producteurs de myéline. La prolifération a été isolée dans une région du cerveau connue sous le nom d’aire tegmentale ventrale, impliquée dans l’apprentissage par récompense et la dépendance.
“Nous ne pensions pas qu’une dose de morphine ou de cocaïne ferait quoi que ce soit”, a déclaré Belgin Yalcin, PhD, auteur principal de la nouvelle étude et professeur en neurologie et sciences neurologiques. “Mais en trois heures, il y a eu un changement. Un changement très léger, mais quand même un changement.”
La rapidité et la spécificité des changements étaient inattendues, ont déclaré les chercheurs.
Lorsque les chercheurs ont répété les injections de médicaments ou la stimulation cérébrale pendant plusieurs jours, puis ont examiné les souris un mois plus tard, ils ont en effet trouvé davantage d’oligodendrocytes et davantage de cellules myélinisées productrices de dopamine, avec une myéline plus épaisse autour de leurs axones, toujours uniquement dans la zone tegmentale ventrale.
Même un léger épaississement de la myéline – dans ce cas, de plusieurs centaines de nanomètres – peut affecter le fonctionnement et le comportement du cerveau.
“Les détails comptent en termes de plasticité de la myéline”, a déclaré Yalcin. “Si peu de choses peuvent faire une si grande différence dans la vitesse de conduction et la synchronicité du circuit.”
Des récompenses puissantes
Pour voir comment la myélinisation se traduisait en comportement, les chercheurs ont placé chaque souris dans une boîte où elle pouvait se déplacer librement entre deux chambres. Dans une chambre, les souris ont reçu une injection quotidienne de morphine. (Les chercheurs ont décidé de se concentrer sur la morphine en raison de son importance dans l’épidémie d’opioïdes.) Après cinq jours, les souris préféraient fortement la chambre dans laquelle elles avaient reçu le médicament et s’y attardaient, espérant une autre dose.
La morphine a stimulé les circuits de récompense des souris (en particulier les neurones producteurs de dopamine dans la zone tegmentale ventrale), augmenté la myélinisation de ces neurones et réglé leur cerveau pour un comportement de recherche de récompense supplémentaire.
Curieusement, lorsque les chercheurs ont testé une récompense alimentaire au lieu de la morphine, les souris n’ont pas développé davantage de comportement de recherche de nourriture, peut-être parce que la récompense était moins puissante, ont indiqué les chercheurs.
“Vous ne voudriez peut-être pas que vos circuits de récompense soient modifiés par des récompenses quotidiennes”, a déclaré Monje.
Des souris aux hommes
“Dans le système nerveux sain, la myélinisation adaptative ajuste la dynamique des circuits de manière à soutenir des fonctions cognitives saines telles que l’apprentissage, la mémoire et l’attention”, a déclaré Monje.
Mais comme le démontre la nouvelle étude, le processus peut mal tourner, améliorant les circuits qui conduisent à des comportements malsains ou ne parvenant pas à améliorer les circuits nécessaires au bon fonctionnement du cerveau.
En 2022, le laboratoire de Monje a rapporté que la myélinisation adaptative pourrait expliquer pourquoi certaines crises d’épilepsie s’aggravent avec le temps. L’expérience des crises entraîne une plus grande myélinisation des circuits impliqués, permettant une signalisation plus rapide et plus synchronisée, qui se traduit par des crises plus fréquentes et plus graves. Son équipe a également découvert que la plasticité réduite de la myéline contribue au « chimio-brouillard », les déficiences cognitives qui suivent souvent le traitement du cancer.
Dans la nouvelle étude, les étapes biochimiques précises par lesquelles une récompense médicamenteuse conduit à la myélinisation ne sont pas tout à fait claires. Les chercheurs ont essayé de baigner les cellules précurseurs des oligodendrocytes dans des boîtes de morphine ou de dopamine et ont déterminé qu’aucun de ces produits chimiques ne provoquait directement la prolifération de ces cellules.
“Une orientation future serait de comprendre à quoi réagissent exactement ces cellules formatrices de myéline, qui proviennent de l’activité des neurones dopaminergiques”, a déclaré Yalcin.
Ils ont découvert qu’une voie connue sous le nom de signalisation BDNF-TrkB faisait partie de l’histoire. Lorsqu’elles bloquaient cette voie, les souris ne généraient pas de nouveaux oligodendrocytes et n’acquéraient pas de préférence pour la chambre où elles recevaient le médicament.
“Les souris ne pouvaient tout simplement pas savoir où elles recevaient leur récompense en morphine”, a déclaré Monje.
En fin de compte, une meilleure compréhension de la myélinisation adaptative pourrait révéler de nouvelles stratégies pour aider les personnes à se remettre de leur dépendance aux opioïdes. Peut-être que le processus peut être inversé et qu’une dépendance peut être désappris.
“Nous ne savons pas si ces changements sont permanents, mais il y a des raisons de croire qu’ils ne le seront pas”, a déclaré Monje. “Nous pensons que la plasticité de la myéline est bidirectionnelle : vous pouvez à la fois augmenter la myélinisation d’un circuit et la diminuer.”
L’étude a été financée par la Gatsby Charitable Foundation, la Wu Tsai Neurosciences Institute NeuroChoice Initiative, le National Institute of Neurological Disorders and Stroke (subvention R01NS092597), le NIH Director’s Pioneer Award (DP1NS111132), le National Institute for Drug Abuse (P50DA042012). , T32DA035165 et K99DA056573), le National Cancer Institute (P50CA165962, R01CA258384 et U19CA264504), la Fondation Robert J. Kleberg, Jr. et Helen C. Kleberg, Cancer Grand Challenges and Cancer Research UK, un institut de recherche sur la santé maternelle et infantile à Stanford Bourse postdoctorale universitaire et bourse postdoctorale du doyen à l’Université de Stanford.
2024-06-06 02:28:11
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