Au cours des 10 dernières années, le seul traitement efficace de l’hypophosphatasie (HPP) a été une thérapie de remplacement enzymatique qui doit être livrée par injection trois à six fois par semaine.
Cela a été un énorme succès et s’est avéré être un traitement vital. De nombreux enfants qui ont été traités autrement seraient morts peu de temps après la naissance, et ils sont désormais en mesure de espérer de longues vies.
Il s’agit cependant d’un traitement très invasif. Certains patients ont des réactions à partir d’injections fréquentes et interrompent le traitement. Cela nous a motivés à trouver la prochaine étape dans le traitement de cette maladie. “
José Luis Millán, PhD, professeur dans le programme de génétique humaine de Sanford Burnham Prebys
Le HPP – également connu sous le nom de maladie osseuse douce – est un trouble héréditaire rare qui provoque un développement anormal d’os et une perte prématurée de dents. HPP varie en gravité. Des cas plus doux ont mis les adultes affectés à un plus grand risque de briser les os. Les formes graves de la maladie provoquent une maladie potentiellement mortelle dans environ un pour 100 000 naissances vivantes.
Actuellement, les patients sont traités avec des injections d’asfotase alfa, une forme ciblée minérale de l’enzyme manquante appelée phosphatase alcaline non spécifique des tissus (TNAP). Cette thérapie approuvée par la FDA est basée sur les décennies de recherche de Millán sur l’enzyme TNAP et les études de son laboratoire démontrant une sécurité préclinique et une efficacité.
“Nous pensons que la prochaine évolution du traitement du HPP sera une thérapie génique dans laquelle une dose injectée unique fournira un traitement à vie aux patients”, a déclaré Millán.
Dans un article publié le 12 janvier 2025, dans le Journal of Bone and Mineral ResearchL’équipe et les collaborateurs de Millán ont ajouté du poids supplémentaire à des preuves préalables préalables de la sécurité et de l’efficacité d’une thérapie génique pour HPP.
“Nous avons essentiellement titré le vecteur viral pour montrer quelle dose atteint l’efficacité sans provoquer des effets secondaires tels que les accumulations de cristaux osseux dans les organes mous appelés calcifications ectopiques”, a déclaré Millán. “Nos données fournissent un point de départ clair pour les essais cliniques.”
L’équipe de recherche a également noté une conclusion inattendue. Chez les souris modélisées pour développer le HPP HPP tardif en tant qu’adultes plutôt que pour les nourrissons, la thérapie génique était plus efficace sur les souris femelles et chez les femmes, les améliorations des os et des dents ont été obtenues avec une dose plus faible du traitement.
Les scientifiques ont ensuite comparé l’emplacement d’une nouvelle activité enzymatique stimulée par la thérapie génique. Chez les souris femelles adultes avec HPP à début tardif, la plus grande activité s’est produite dans le muscle des membres, le site d’injection du vecteur viral. Chez les hommes, cependant, la plus grande activité a été trouvée dans le foie.
“Lorsque j’ai présenté les données concernant ce dimorphisme sexuel à l’American Society for Bone and Mineral Research à Toronto l’année dernière, plusieurs médecins ont partagé que ce phénomène est connu chez la souris mais ne se produit pas chez les primates non humains ou les humains”, a déclaré Millán. “Nous ne prévoyons pas de voir cela dans les futurs essais cliniques, mais maintenant ceux qui suivent les essais seront conscients de la possibilité.”
Avec de nombreuses recherches précliniques maintenant établies dans la littérature scientifique, la prochaine étape est pour Millán et ses collaborateurs de longue date – Drs. Takashi Shimada et Koichi Miyake de la Nippon Medical School au Japon – pour s’engager avec une entreprise capable de faire avancer AAV8-TNAP-D10 dans des essais cliniques. Millán se concentre également sur les recherches futures pour comprendre les complications à long terme auxquelles les patients atteints de HPP pourraient faire face au cours des prochaines décennies.
“Nous avons maintenant des patients qui auront une longue vie grâce au remplacement des enzymes et aux thérapies futures, mais nous ne sommes en mesure de réparer la minéralisation squelettique. Nous savons que l’enzyme manquante est également exprimée dans le cerveau, le foie, le rein, l’immunité système et ailleurs.
“C’est ce qui occupe mon esprit en ce moment. Nous devons anticiper des problèmes à long terme avant qu’ils ne se produisent afin que nous puissions être prêts à aider les patients atteints de HPP tout au long de leur vie.”
Source:
Référence du journal:
Amadeu de Oliveira, F., et al. (2025) Évaluation préclinique de l’efficacité et de l’innocuité des modèles de souris AAV8-TNAP-D10 dans les modèles de souris Alpl – / – et AlPLPRX1 / PRX1 pour le traitement de l’hypophosphatasie précoce et tardive. Journal of Bone and Mineral Research. doi.org/10.1093/jbmr/zjaf005.
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