La première cartographie du spliceosome, talon d’Achille du cancer, a été réalisée | Science

C’est un fait déconcertant qui défie l’intuition : les 30 000 milliards de cellules qui composent une personne partagent le même manuel d’instructions, qu’il s’agisse d’un neurone du cerveau ou d’un os du gros orteil. L’explication est que ce manuel commun fonctionne comme un livre de cuisine insolite, avec lequel chaque cellule peut préparer un plat différent à partir de la même recette. C’est comme si les ingrédients classiques de la paella étaient écrits sur une page : riz, poulet, lapin, safran, ail, huile, etc. Chaque cellule ne lit que quelques mots, donc l’une finit par faire de la paella, mais une autre peut faire du lapin à l’ail ou du riz au poulet. Même ADN, résultats différents, c’est pourquoi un pied ne ressemble pas à un cerveau. Ce jeudi, une équipe de scientifiques du Centre de Régulation Génomique de Barcelone a franchi une étape historique, la première carte de la machinerie labyrinthique chargée de ce travail : le spliceosome.

Le généticien Juan Valcarcel précise que la réalité est un peu plus compliquée. « Les mots, tels qu’écrits dans l’ADN, sont séparés par un tas de lettres dénuées de sens. Les cellules ont développé une machinerie, qui, je crois, est la plus complexe dont elles disposent, pour éliminer les éléments qui n’ont aucun sens, dans le cadre d’un processus appelé épissage», explique Valcárcel, né à Lugo il y a 62 ans. En suivant le même exemple, la recette ADN s’écrirait ainsi : riz osdlsdkjg poulet ugdlsgjls lapin igosgsjodi safran bpnemrac ail efffeouu huile. La machinerie spliceosome, composée de 150 protéines, exécute le épissage: riz, poulet, lapin, safran, ail, huile. Et un deuxième phénomène, connu sous le nom épissage Alternativement, choisissez uniquement certains mots : riz au poulet, lapin à l’ail.

L’ADN humain est une molécule de deux mètres repliée à l’intérieur de chaque cellule. Il est divisé en environ 20 000 sections, les gènes, avec les recettes pour fabriquer les protéines essentielles à la vie : le collagène des os, l’hémoglobine qui transporte l’oxygène dans le sang, la myosine des muscles. Grâce au travail du spliceosome, les cellules humaines peuvent fabriquer 100 000 types de protéines différentes, même si elles ne possèdent que 20 000 gènes.

Valcárcel étudie depuis 1986 cette machinerie alambiquée, dont les erreurs de lecture provoquent des millions de cas de cancer, de maladies rares ou neurodégénératives. Le généticien raconte qu’il a demandé un jour à Margarita Salas, biochimiste renommée et universitaire de l’Académie royale espagnole, comment traduire le mot épissageun terme nautique qui fait référence à la jonction des extrémités de différentes cordes, bien qu’en génétique, il soit parfois adapté comme coupe et épissure. Salas, comme se souvient Valcárcel, est resté longtemps pensif. “Ecoute, appelle-le épissage“Cela n’a pas d’importance”, a répondu le scientifique décédé en 2019.

Il a fallu plus d’une décennie à l’équipe de Valcárcel pour créer la première carte du spliceosome, publiée ce jeudi dans le magazine Sciencevitrine du meilleur de la science mondiale. La machinerie est composée de 150 protéines, plus 150 autres qui agissent en tant que régulateurs externes. Les chercheurs ont patiemment et minutieusement inactivé les 300 protéines, une par une, pour voir ce qui se passerait. Les auteurs ont utilisé des cellules dérivées de celles d’Henrietta Lacks, une travailleuse du tabac décédée en 1951 dans le Maryland (USA) d’un cancer de l’utérus.

« Il y a un énorme potentiel », clame Valcárcel. « Ce qui est vraiment intéressant, c’est épissage alternative. Le même gène peut produire une protéine qui tue les cellules ou une autre qui empêche la mort des cellules. Ou des protéines qui font proliférer beaucoup ou pas du tout les cellules cancéreuses. Si nous comprenons ces mécanismes, nous pouvons inverser ces décisions ou, grâce au génie génétique, créer des protéines personnalisées », explique le généticien. « Ce nouveau travail nous donne une sorte de carte fonctionnelle des 300 composants du spliceosome. Cela nous indique ce qu’elles font dans les cellules cancéreuses lors de la lecture des messages génétiques », souligne-t-il.

Valcárcel s’exprime assis dans une grande salle de réunion du bâtiment du Centre de Régulation Génomique, en face de la plage Somorrostro de Barcelone. A ses côtés se trouve le biologiste polonais Malgorzata Rogalskapremier signataire de l’étude. «C’est très différent de connaître la fonction et la structure. La structure est une image stable dans des conditions parfaites, mais des conditions parfaites n’existent pas dans notre corps. Comprendre comment le spliceosome s’adapte à diverses conditions est ce qui nous a permis de créer la première carte », explique Rogalska, née à Lodz il y a 37 ans.

Le biologiste compare épissage avec un processus de montage de film, dans lequel des dizaines de participants pouvaient prendre le contrôle et changer le sens d’une scène. L’une de leurs principales conclusions est que les 300 composants du spliceosome sont tellement interconnectés que si l’un d’entre eux échoue, cela peut provoquer un effet domino. Les chercheurs ont manipulé le morceau SF3B1, dont les mutations sont associées à différents types de cancer, comme le cancer du sein, le mélanome et la leucémie. Leur expérience a montré que l’altération déclenchait une chaîne de défaillances qui empêchait la croissance de la cellule cancéreuse. « C’est un potentiel talon d’Achille dont nous pouvons profiter pour concevoir de nouvelles thérapies. Notre carte offre un chemin pour découvrir ces points faibles », célèbre Valcárcel. Son plan du spliceosome est désormais accessible à la communauté scientifique.

Le scientifique Marina Serna a éclairé la structure du spliceosome au Centre National de Recherche sur le Cancer de Madrid. Il salue l’exploit de ses collègues de Barcelone, auquel il n’a pas participé. “Il épissage «Cela a des implications fondamentales dans le cancer», prévient-il. “Ce travail a non seulement identifié tous les facteurs régulateurs qui, si vous les modifiez, ont un effet évident sur le fonctionnement du spliceosome, mais ils ont également pu voir comment tous ces facteurs s’autorégulent et régulent d’autres facteurs de manière manière.” extrêmement complexe. Si on en touche un, il n’y a pas d’effet direct sur un autre, il y a un effet direct sur presque tous les autres », souligne-t-il.

Serna souligne l’ampleur du défi. La molécule d’eau est composée de deux atomes d’hydrogène liés à un autre atome d’oxygène : H₂O. La formule de la protéine rougissante du sang, l’hémoglobine, est C₂₉₅₂H₄₆₆₄N₈₁₂O₈₃₂S₈Fe₄. La structure d’une seule protéine est diabolique, mais l’ensemble du spliceosome atteint 300. « Et la même protéine, à différents moments de la vie. épissagea des conformations et des interactions différentes. Le spliceosome est l’une des machines moléculaires les plus complexes connues », explique le chercheur.