La première personne peut être guérie du VIH après une greffe de cellules souches sans mutation CCR5

Un homme surnommé le patient genevois semble être la dernière personne guérie du VIH après une greffe de cellules souches pour le traitement du cancer. Contrairement aux cinq autres cas connus, cependant, il a reçu des cellules souches d’un donneur qui n’a pas de mutation rare qui empêche le VIH de pénétrer dans les cellules. L’homme continue d’avoir un VIH indétectable 20 mois après l’arrêt du traitement antirétroviral (ART).

“Ce qui m’est arrivé est merveilleux et magique”, a déclaré le patient genevois dans un communiqué de presse. “Nous pouvons maintenant nous concentrer sur l’avenir.”

Le Dr Asier Sáez‐Cirión de l’Institut Pasteur de Paris et le Dr Alexandra Calmy des Hôpitaux universitaires de Genève en Suisse ont présenté les résultats lors d’une conférence de presse avant la Conférence de l’International AIDS Society on HIV Science (IAS 2023) à Brisbane, en Australie. Les résultats complets seront présentés le 24 juillet.

“Tous les marqueurs de l’infection par le VIH ont très rapidement diminué jusqu’à devenir indétectables par l’analyse classique en quelques mois”, a déclaré Sáez-Cirión. “A ce jour, 20 mois après l’interruption du traitement, cette personne n’a pas connu de rebond viral.”

Ce cas suggère que l’utilisation de cellules souches porteuses de la mutation CCR5-delta-32 n’est peut-être pas nécessaire pour obtenir une rémission à long terme du VIH. Si c’est le cas, cela faciliterait la recherche de donneurs appropriés pour les patients cancéreux séropositifs qui ont besoin d’une greffe. Mais les experts avertissent qu’une surveillance continue et des tests supplémentaires sont nécessaires, car les greffes utilisant des cellules souches dites de type sauvage n’ont pas réussi à éliminer le VIH dans le passé. Alors que les antirétroviraux peuvent contrôler indéfiniment la réplication du VIH, le virus insère ses plans génétiques (appelés provirus) dans les cellules hôtes et crée un réservoir viral latent extrêmement difficile à éradiquer.

“La probabilité d’un rebond est impossible à dire, mais toutes les mesures du réservoir à ce jour n’ont permis de trouver aucun virus intact”, a déclaré la présidente de l’IAS et coprésidente de la conférence, la professeure Sharon Lewin de l’Université de Melbourne. “C’est une excellente nouvelle, mais les rapports de cas sont des rapports de cas.”

Le patient genevois

Le nouveau cas concerne un homme de race blanche au début de la cinquantaine qui a reçu un diagnostic de VIH en 1990 et qui suivait un traitement antirétroviral suppressif continu depuis 2005. Bien qu’il suive un traitement efficace, il avait de l’ARN du VIH plasmatique résiduel détectable et de l’ADN du VIH dans les lymphocytes T CD4. (reflet du réservoir viral), selon des tests ultrasensibles avant la greffe.

L’homme a développé un type de sarcome rare et agressif et a subi une chimiothérapie et une radiothérapie du corps entier avant de recevoir une allogreffe de cellules souches en juillet 2018. Le donneur non apparenté n’avait pas la mutation CCR5-delta-32, qui assomme un récepteur le plus souches de VIH utilisent pour pénétrer dans les cellules. Aucun donneur compatible avec la mutation n’était disponible, a déclaré Sáez-Cirión.

L’homme a atteint un chimérisme complet, indiquant que toutes ses cellules immunitaires provenaient du donneur. Il a souffert d’une maladie aiguë et chronique du greffon contre l’hôte et a été traité avec divers médicaments immunosuppresseurs, y compris le ruxolitinib, un inhibiteur de JAK/STAT. Trois ans après la greffe, il a entrepris une interruption de traitement étroitement surveillée en novembre 2021. Après cela, il a utilisé deux fois la prophylaxie pré-exposition (PrEP) à la demande.

Aujourd’hui, 20 mois plus tard, l’homme a toujours une charge virale indétectable à l’aide de tests standard, et les tests ultrasensibles sont également devenus négatifs. L’ADN du VIH dans ses cellules T et sa moelle osseuse a diminué de façon spectaculaire après la greffe, et les chercheurs n’ont pu trouver que des virus défectueux, non intacts. Dans des études en laboratoire, ils ne pouvaient pas induire la production de virus à partir des cellules CD4 de l’homme, et l’ADN du VIH était indétectable dans les biopsies intestinales. Aucune réponse des lymphocytes T spécifiques au VIH n’a été détectée et ses anticorps ont progressivement diminué, ce qui suggère qu’il ne reste peut-être plus de virus pour déclencher le système immunitaire.

“Tous les marqueurs immunologiques que nous avons analysés ont été incapables de détecter les produits du VIH, qu’il s’agisse de la présence de provirus ou d’une réplication virale de bas niveau ou d’ARN viral”, a rapporté Sáez‐Cirión. “Certaines traces de VIH ont été retrouvées après la greffe, mais lorsqu’il a été possible d’approfondir un peu l’analyse, toutes ces traces de [HIV] L’ADN était lié à des virus incompétents pour la réplication.

Pourtant, l’équipe de l’étude reconnaît qu’elle “ne peut pas exclure la possibilité que le virus soit toujours présent dans des sanctuaires anatomiques ou cellulaires”.

“Il pourrait y avoir un rebond viral à l’avenir, même si nous espérons que cette situation de rémission virale restera permanente”, a déclaré Sáez-Cirión.

Cinq autres cures de cellules souches

Seul un petit nombre de personnes ont été guéries du VIH après une greffe de cellules souches. Le premier, Timothy Ray Brown, connu sous le nom de patient de Berlin, a reçu deux greffes pour traiter la leucémie en 2006. Son oncologue, le Dr Gero Hütter, a eu l’idée d’utiliser des cellules souches avec la mutation CCR5-delta-32, spéculant que il pourrait guérir à la fois le cancer et le VIH.

Comme indiqué lors de la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI) de 2008, Brown a d’abord subi une chimiothérapie intensive et une radiothérapie du corps entier, et il a développé une maladie quasi mortelle du greffon contre l’hôte, qui survient lorsque les cellules immunitaires du donneur attaquent le corps du receveur. Il a arrêté l’ART au moment de sa première greffe, mais sa charge virale n’a pas rebondi. Les chercheurs ont testé de manière approfondie son sang, ses intestins et d’autres tissus, ne trouvant aucune trace de VIH capable de se répliquer. Au moment de sa mort en septembre 2020, il était séronégatif depuis plus de 13 ans.

Un troisième homme, Adam Castillejo, surnommé le London Patient, a été guéri après une greffe de cellules souches pour traiter le lymphome hodgkinien d’un donneur porteur d’une double mutation CCR5-delta-32. Il a reçu une chimiothérapie de conditionnement moins agressive que Brown et a développé une maladie du greffon contre l’hôte plus légère. Comme décrit pour la première fois au CROI 2019, il a arrêté le TAR en septembre 2017, un an et demi après sa greffe, et il reste indemne du VIH.

Au CROI 2022, des chercheurs de la ville de New York ont ​​décrit une femme d’âge moyen atteinte de leucémie qui a reçu une greffe utilisant une combinaison de cellules de sang de cordon ombilical avec la mutation CCR5-delta-32 et de cellules souches adultes partiellement appariées d’un parent. Elle a arrêté le traitement antirétroviral trois ans après la greffe et n’a toujours pas contracté le VIH au dernier rapport.

Plus tard cette année-là, lors de la Conférence internationale sur le sida de 2022, les chercheurs ont annoncé que Paul Edmonds, le patient de City of Hope, un homme du sud de la Californie qui a reçu une greffe de cellules souches résistantes au VIH au début de 2019 et a arrêté le TAR deux ans plus tard, reste à long terme remise. Parce qu’il est plus âgé, il a reçu un régime de chimiothérapie de conditionnement moins sévère et n’a développé qu’une légère réaction du greffon contre l’hôte.

Enfin, Marc Franke, connu sous le nom de patient de Düsseldorf, a reçu une greffe de cellules souches d’un donneur porteur d’une double mutation CCR5-delta-32 il y a plus de dix ans et a arrêté l’ART il y a près de cinq ans. Il est toujours exempt de VIH et ses médecins ont finalement déclaré qu’il était guéri avant le CROI de cette année.

Quelle est la clé d’un remède?

Les chercheurs travaillent toujours pour savoir pourquoi ces patients ont été guéris après des greffes de cellules souches alors que d’autres tentatives ont échoué. Jusqu’à présent, de nombreux experts supposaient que l’utilisation de cellules souches provenant d’un donneur porteur d’une double mutation CCR5-delta-32 était cruciale. Le nouveau cas rouvre les questions sur les contributions de la thérapie de conditionnement, la réaction du greffon contre l’hôte et les médicaments immunosuppresseurs utilisés pour la gérer.

En particulier, le patient genevois a reçu du ruxolitinib pendant de nombreuses années pour gérer la maladie du greffon contre l’hôte en cours, et les chercheurs « pensent que cela a pu avoir un impact sur la réduction du réservoir et l’absence de rebond viral », a déclaré Calmy.

Il y a dix ans, lors de la conférence IAS 2013, le Dr Timothy Henrich, maintenant à l’Université de Californie à San Francisco, et ses collègues ont décrit deux hommes séropositifs à Boston qui ont reçu des greffes pour traiter un lymphome en utilisant des cellules souches de donneurs sans le CCR5-delta-32 mutation.

Ces cas ont généré une excitation considérable, car les patients semblaient contrôler le VIH après avoir arrêté les antirétroviraux. Les chercheurs ont suggéré que la maladie du greffon contre l’hôte pourrait suffire à éliminer le virus même après une greffe de cellules souches de type sauvage. Mais les espoirs ont rapidement été déçus lorsque les hommes ont connu un rebond viral trois mois et huit mois après l’arrêt du TAR.

Le patient de Genève “a déjà obtenu une rémission du VIH durable bien plus longue sans traitement que les patients de Boston, d’une durée de 20 mois jusqu’à présent”, a déclaré Lewin. “C’est donc prometteur, mais nous avons appris des patients de Boston que même un seul virion peut entraîner un rebond du VIH. Cet individu devra être surveillé de près au cours des prochains mois, voire des prochaines années.

Bien que chaque nouveau remède fournisse plus d’indices, les greffes de cellules souches sont beaucoup trop risquées pour les personnes qui n’en ont pas besoin pour traiter un cancer potentiellement mortel, et la procédure intensive et coûteuse est loin d’être réalisable pour la grande majorité des personnes vivant avec le VIH dans le monde.

Néanmoins, ces cas pourraient aider les scientifiques à développer des stratégies qui conduisent à une guérison fonctionnelle plus largement applicable, ou à une rémission à long terme sans antirétroviraux. Certains chercheurs, par exemple, étudient si des techniques d’édition de gènes telles que CRISPR peuvent être utilisées pour supprimer ou désactiver les récepteurs CCR5 afin de rendre les propres cellules immunitaires d’un individu résistantes au VIH.

“Je suis d’accord que les rapports de cas sont des rapports de cas, et pour chaque cas, il y a tellement de variables qu’en l’absence d’essai contrôlé, il est impossible de savoir avec certitude quel est le facteur critique”, a déclaré Sáez-Cirión. « Mais je pense que ce genre de rapports a beaucoup de valeur. La mutation CCR5-delta-32 a été identifiée en premier dans deux rapports de cas de personnes exposées et non infectées par le VIH. À partir de là, des médicaments ont été développés et de nouvelles interventions, des stratégies de thérapie génique. Une fois que nous comprenons le mécanisme, même s’il provient d’un rapport de cas, cela peut nous donner beaucoup d’informations précieuses. »