L’immunothérapie est une approche de pointe pour traiter le cancer en tournant le système immunitaire du patient contre sa tumeur.
Malgré des taux de succès, l’immunothérapie s’est à maintes reprises heurtée à un obstacle tenace : les cellules tumorales échappent souvent au « radar » des cellules immunitaires qui cherchent à les détruire. Cela conduit à son tour à une résistance au traitement, qui dans de nombreux cas bénéficierait d’une compréhension plus approfondie des mécanismes qui peuvent aider à la contourner.
Une nouvelle étude menée par des scientifiques de Suisse L’université EPFL vient de découvrir une protéine qui joue un rôle clé en aidant les tumeurs à échapper à la destruction immunitaire. La protéine, la protéine de retardement mental du X fragile (FMRP), régule un réseau de gènes et de cellules dans le microenvironnement tumoral qui contribuent à sa capacité à se « cacher » des cellules immunitaires. Normalement, FMRP est impliqué dans la régulation de la traduction des protéines et la stabilité de l’ARNm dans les neurones. Mais les chercheurs ont découvert qu’il est régulé à la hausse sous de multiples formes de cancer.
L’étude, publiée dans Science, a été menée par des chercheurs du groupe de Douglas Hanahan de l’Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC) et de la branche lausannoise de l’Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer, ainsi que des collègues de l’Hôpital universitaire de Lausanne ( CHUV) et d’autres institutions suisses.
La découverte a également conduit à une spin-off de l’EPFL, Membrane biologiquedont le personnel a également participé à la recherche.
FMRP
Mais pourquoi FMRP ? L’idée est venue d’études antérieures montrant que les cellules cancéreuses qui surexpriment naturellement FMRP sont invasives et métastatiques. D’autres études montrent que si, au contraire, la FMRP ne s’exprime pas dans les neurones en développement, elle peut entraîner des troubles cognitifs (d’où la partie « retard mental » du nom de la protéine).
Avec ces preuves à l’esprit, les chercheurs ont étudié l’expression de FMRP dans les tumeurs humaines. Ils ont ensuite évalué ses fonctions de promotion tumorale dans des modèles murins de cancer, et enfin étudié son association avec le pronostic des patients humains atteints de cancer.
L’étude comportait plusieurs étapes de collecte de données. Tout d’abord, les scientifiques ont effectué une immunocoloration pour FMRP sur des tissus provenant de tumeurs humaines. La majorité des tumeurs ont été testées positives, contrairement aux tissus normaux correspondants. Cela a montré que FMRP est spécifiquement et fortement exprimé dans les cellules cancéreuses.
L’équipe est ensuite passée à la partie principale de leurs recherches, qui consistait à déterminer la signification fonctionnelle de la FMRP dans ces tumeurs – elles expriment la protéine, mais que fait-elle ?
FMRP et le système immunitaire
Pour explorer cela, les scientifiques ont développé des lignées de cellules cancéreuses « knock-out ». Les cellules ou organismes knock-out sont génétiquement modifiés pour perdre – « knock out » – un gène spécifique afin de trouver des indices sur sa fonction. Essentiellement, tout changement qui se produit dans les cellules knock-out par rapport aux cellules qui ont encore le gène – appelé “type sauvage” – peut généralement être attribué au gène manquant.
Dans ce cas, les scientifiques ont utilisé CRISPR-Cas9 l’édition de gènes pour désactiver le gène FMR1, qui produit FMRP dans les cellules cancéreuses de souris provenant des mélanocytes du pancréas, du côlon, du sein et de la peau. Ils ont ensuite comparé les cellules cancéreuses FMRP-knockout aux cellules cancéreuses qui avaient encore le gène FMR1 et exprimaient ainsi la protéine FMRP.
Les chercheurs ont évalué les taux de survie entre des souris avec des tumeurs contenant des cellules cancéreuses FMRP-knockout et celles avec des cellules de type sauvage FMRP, d’abord chez des souris dont le système immunitaire avait été compromis. La comparaison a révélé des taux de survie similaires. En revanche, lorsqu’ils ont comparé les tumeurs knock-out aux tumeurs de type sauvage se développant chez des souris dont le système immunitaire fonctionnait correctement, ils ont constaté que les tumeurs sans FMRP se développaient plus lentement et que les animaux survivaient plus longtemps.
Cela a montré que la FMRP n’était pas impliquée dans la stimulation de la croissance tumorale en soi, et impliquait plutôt le système immunitaire adaptatif (la partie du système immunitaire qui est “formée” avec les vaccins).
Cela a été confirmé par l’observation que les tumeurs de type sauvage avaient très peu de lymphocytes T infiltrants, alors que les tumeurs knock-out étaient fortement enflammées. L’appauvrissement des lymphocytes T des tumeurs knock-out FMRP les a fait commencer à se développer plus rapidement et a réduit les taux de survie des souris, ce qui signifie que FMRP est en quelque sorte impliqué dans les tumeurs échappant au système immunitaire.
Comment les tumeurs atteintes de FMRP se défendent contre les cellules immunitaires
L’équipe a poursuivi le profilage génétique moléculaire des tumeurs knock-out et de type sauvage. Cela a révélé des différences significatives dans la transcription des gènes sur l’ensemble du génome, ce qui suggère que FMRP interagit avec plusieurs gènes. De plus, les tumeurs ont montré des différences marquées dans l’abondance des cellules cancéreuses, des macrophages et des lymphocytes T, impliquant davantage le rôle de FMRP dans la modulation des composants du système immunitaire.
La phase suivante de l’étude a examiné la production de facteurs spécifiques associés aux réponses immunitaires distinctives – évasion versus attaque. Les tumeurs exprimant FMRP se sont avérées produire de l’interleukine-33, une protéine qui induit la production de lymphocytes T régulateurs, une sous-population spécialisée de lymphocytes T qui inhibent les réponses immunitaires. Ils produisent également la protéine S, une glycoprotéine connue pour favoriser la croissance tumorale. Enfin, les tumeurs produisent des exosomes – des organites cellulaires qui ont déclenché la production d’un type de cellule macrophage qui aide normalement à la cicatrisation des plaies et à la réparation des tissus. Ces trois facteurs sont immunosuppresseurs et contribuent à la barrière tumorale contre les attaques des lymphocytes T.
En revanche, les cellules tumorales knock-out FMRP ont en fait régulé à la baisse les trois facteurs (interleukine-33, protéine S et exosomes) alors qu’elles ont régulé à la hausse une chimiokine différente, le ligand de chimiokine à motif CC 7 (CCL7), qui aide à recruter et à activer les lymphocytes T. Ce processus est en outre facilité par l’induction de macrophages immunostimulateurs (et non immunosuppresseurs). Ces cellules produisent trois autres protéines pro-inflammatoires qui travaillent avec CCL7 pour recruter des lymphocytes T.
Prédire les résultats de l’immunothérapie chez les patients humains
Dans un contexte clinique, la question est de savoir si les niveaux de FMRP peuvent aider à former un pronostic pour les patients subissant une immunothérapie. De manière contre-intuitive, les niveaux d’ARNm du gène FMR1 et de protéine FMRP étaient insuffisants pour prédire les résultats dans les cohortes de patients atteints de cancer.
Pour résoudre ce problème, les chercheurs se sont appuyés sur le fait que, dans la cellule, la FMRP module à la hausse et à la baisse la stabilité de l’ARNm en le liant directement. Cela signifie que FMRP pourrait modifier les niveaux d’ARN qui pourraient être captés dans des ensembles de données de transcriptome, qui pourraient être collectés pour définir une “signature génique” pour aider à suivre son activité fonctionnelle. L’approche a fonctionné, permettant aux scientifiques de suivre une signature génétique de l’activité de régulation du cancer de FMRP avec un réseau de 156 gènes.
La signature de l’activité du réseau de cancer FMRP s’est avérée pronostiquer une faible survie dans plusieurs cancers humains, ce qui correspond aux effets immunosuppresseurs de la FMRP et, chez certains patients, elle était liée à de mauvaises réponses aux traitements d’immunothérapie.
Les travaux montrent que la FMRP régule un réseau de gènes et de cellules dans le microenvironnement tumoral, qui aident tous les tumeurs à échapper à la destruction immunitaire.
Hanahan a déclaré: “Ayant étudié la composition cellulaire complexe des tumeurs solides pendant des décennies, je suis personnellement étonné par notre découverte qu’une protéine régulatrice neuronale cooptée – FMRP – peut orchestrer la formation d’une barrière protectrice à multiples facettes contre les attaques par le système immunitaire. qui limite par conséquent le bénéfice des immunothérapies, présentant ainsi la FMRP comme une nouvelle cible thérapeutique du cancer.
