Une protéine de souris peu connue perturbe les modifications chimiques cancérigènes des gènes associés aux cellules humaines du cancer colorectal et pourrait potentiellement être utilisée pour traiter des tumeurs solides, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et de l’Académie chinoise des sciences. .
Dans l’étude, publiée le 8 janvier dans la revue Communications naturellesla version murine de la protéine, appelée STELLA, a mieux perturbé un facteur épigénétique clé et altéré la croissance tumorale que la version humaine de la protéine. En identifiant les acides aminés (éléments constitutifs d’une protéine) responsables de la différence d’activité, l’équipe de recherche a développé et testé une stratégie médicamenteuse utilisant ces acides aminés pour traiter le cancer colorectal dans des lignées cellulaires et dans un modèle de cancer murin. L’épigénétique fait référence aux altérations chimiques des gènes qui favorisent la croissance et la propagation du cancer sans muter l’ADN.
“Pour les tumeurs solides – les principales causes de décès dans le cancer – il existe un énorme besoin non satisfait de développer de nouvelles approches pour bloquer thérapeutiquement les anomalies de méthylation de l’ADN”, déclare le co-auteur correspondant Stephen Baylin, MD, professeur d’oncologie et de médecine de Virginie et DK Ludwig à Johns Hopkins et codirecteur du programme de génétique et d’épigénétique du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.
Il s’agit d’une approche nouvelle pour faire avancer d’une manière très palpable le besoin émergent de thérapie épigénétique contre le cancer.
Xiangqian Kong, Institut de biomédecine et de santé de Guangzhou, Académie chinoise des sciences
La nouvelle stratégie médicamenteuse est l’aboutissement d’une recherche intensive sur les moyens de cibler et de bloquer les protéines qui facilitent les changements épigénétiques spécifiques au cancer dans les cellules. L’épigénétique (« en plus » de la génétique) fait référence aux modifications chimiques du génome qui ne modifient pas la séquence d’ADN. Si l’ADN est le matériel d’une cellule, l’épigénome en est le logiciel. Les changements épigénétiques de l’ADN, qui incluent l’attachement ou la suppression de groupes méthyle, dictent quand et où certains gènes sont activés ou désactivés, et dans quelle mesure.
Tout comme les anomalies de l’ADN peuvent provoquer le cancer, les anomalies de l’épigénome le peuvent également. Au cours de la dernière décennie, les scientifiques ont développé de nombreuses thérapies qui bloquent la méthylation anormale de l’ADN pour aider à prévenir la progression du cancer et les métastases. Actuellement, les thérapies épigénétiques sont approuvées pour les cancers du sang, comme la leucémie, mais pas pour les tumeurs solides.
Une cible épigénétique importante est UHRF1, une protéine fortement exprimée dans de nombreuses tumeurs solides. UHRF1 agit comme un guide qui recrute une autre protéine pour ajouter des groupes méthyle à l’ADN des gènes suppresseurs de tumeurs. Si les chercheurs parviennent à intercepter ce guide, ils pourraient prévenir ou même annuler les modifications du génome cancérigènes, affirment Baylin et Kong.
De plus en plus de preuves depuis 2014 suggèrent que STELLA, une protéine impliquée dans le développement des embryons de souris, saisit UHRF1 et le séquestre. Forts de ces connaissances, Baylin, Kong et leurs collègues ont entrepris d’étudier comment et pourquoi STELLA inhibe l’UHRF1.
Ils ont rapidement identifié une différence dans l’activité de la version murine de la protéine et de son homologue humain : le STELLA murin (mSTELLA), mais pas le STELLA humain (hSTELLA), se lie étroitement à UHRF1. En comparant les deux protéines, ils ont découvert que mSTELLA et hSTELLA ne sont identiques qu’à 31 % au niveau des acides aminés.
Ensuite, l’équipe a réalisé des études structurelles et identifié une petite région peptidique qui expliquait la différence d’activité entre mSTELLA et hSTELLA. Mais le peptide de souris fonctionnerait-il aussi bien dans les cellules cancéreuses humaines ? En le mettant à l’épreuve, les chercheurs ont découvert que le peptide mSTELLA était nécessaire pour bloquer efficacement l’UHRF1 et activer les gènes suppresseurs de tumeurs dans les cellules humaines du cancer colorectal.
Parce que UHFR1 est impliqué en tant qu’oncogène dans de nombreux types de cancer, les résultats ont des implications pour le traitement de nombreux cancers, déclarent Baylin et Kong : “Nous sommes vraiment ravis de faire avancer ce projet et de le proposer aux patients.”
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