Les chercheurs savent que dans près d’un cas de cancer du pancréas sur dix, une chose étrange se produit : certaines cellules pancréatiques semblent avoir perdu leur identité.
«C’est bizarre. Vous voyez le cancer du pancréas, qui ressemble généralement un peu à l’organe d’origine, perdant ces caractéristiques et s’apparentant essentiellement à la peau ou à l’œsophage, ces autres tissus non liés », explique Diogo Maia-Silva, PhD, ancien postdoctorant au Cold Spring Harbor Lab (CSHL). et maintenant au Massachusetts General Hospital.
Cependant, Maia-Silva et ses collègues du CSHL viennent de publier une étude «L’interaction entre MED12 et ΔNp63 active l’identité basale dans l’adénocarcinome canalaire pancréatique” dans Génétique naturelle qui détaille comment la protéine MED12 peut jouer un rôle essentiel dans ce processus. Bien que cette découverte soit remarquable en soi, elle s’appuie également sur des décennies de recherche au CSHL.
Découvertes clés au CSHL
Il y a vingt-cinq ans, Alea Hills, PhD, a découvert que p63 est important pour la formation de cellules basales normales—petites cellules situées dans la partie inférieure de l’épiderme. Recherche ultérieure d’un autre professeur du CSHL. Christopher Vako, PhD, a découvert que cette protéine peut également causer le cancer du pancréas va devenir basal. Comment exactement cela n’était pas clair. Maia-Silva a rejoint le laboratoire de Vakoc en 2018, souhaitant poursuivre cette enquête. Parce que p63 est notoirement difficile à cibler avec des médicaments, il s’est demandé avec quelles autres molécules il pourrait fonctionner pour confondre les cellules.
Avec ses collègues, il a développé une méthode pour cribler le génome entier des cellules cancéreuses de type basal et classer les gènes les plus importants pour maintenir leur nouvelle identité. Dans tous ses tests, MED12 est monté au sommet. Ce gène contient des instructions pour fabriquer la protéine MED12, l’une des 25 protéines d’un complexe qui régule l’activité du gène.
« La présence de caractéristiques de lignée basale signifie des adénocarcinomes humains hyperagressifs du sein, de la vessie et du pancréas. Cependant, les mécanismes biochimiques qui maintiennent cet état cellulaire aberrant sont mal compris. Ici, nous avons effectué des criblages génétiques basés sur des marqueurs à la recherche des facteurs nécessaires au maintien de l’identité basale dans l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) », écrivent les chercheurs dans leur article actuel.
Régulateur puissant
« Cette approche a révélé MED12 comme un puissant régulateur de l’état des cellules basales dans cette maladie. En utilisant la reconstitution biochimique et l’épigénomique, nous montrons que MED12 remplit cette fonction en reliant le facteur de transcription ΔNp63, un régulateur principal connu de la lignée basale, avec le complexe Mediator pour activer les éléments activateurs spécifiques de la lignée.
« Conformément à cette découverte, la croissance des PDAC de type basal est hypersensible à la perte de MED12 par rapport aux cellules PDAC dépourvues de caractéristiques basales. Pris ensemble, nos cribles génétiques ont révélé une interaction biochimique qui soutient l’identité basale dans le cancer humain, qui pourrait servir de cible pour des thérapies dirigées vers la lignée tumorale.
“C’était inattendu car cela fait partie d’un vaste complexe, mais [most] les autres membres du complexe ne se sont pas présentés. Bien qu’il fasse partie de cette machinerie générale de la cellule, [MED12] possède une propriété unique qui la rend plus importante pour la biologie basale », a déclaré Maia-Silva.
D’autres tests ont montré que MED12 et p63 se lient directement l’un à l’autre. Cela suggère que chacun peut être nécessaire pour transformer les cellules pancréatiques en forme basale. Si les chercheurs parvenaient un jour à trouver un moyen d’arrêter cette interaction, ils pourraient peut-être empêcher le cancer du pancréas de devenir basal.
Mais Maia-Silva s’empresse de souligner que ce n’est pas « quelque chose qui peut être fait facilement ». Pourtant, « c’est passionnant », ajoute-t-il. “Trouver ces partenaires essentiels est en quelque sorte une première étape pour bloquer la voie.”
2024-06-17 19:52:42
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