De nouvelles recherches ont montré que les vaisseaux sanguins qui alimentent les tumeurs cérébrales agressives ont des récepteurs qui pourraient permettre à un nouveau type de nanoparticule contenant un médicament d’être utilisé pour priver les tumeurs de l’énergie qu’elles utilisent pour se développer et se propager, et également perturber leur fonctionnement. existence adaptée, voire se suicider.
Des scientifiques de l’Université de Nottingham au Royaume-Uni et de l’Université Duke aux États-Unis ont découvert que de nombreux vaisseaux sanguins qui alimentent les tumeurs cérébrales du gliome de haut grade contiennent des niveaux élevés de récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDL) (LDLR).
Les résultats ouvrent la voie à l’utilisation de médicaments déjà en développement dans les deux institutions qui pourraient cibler ces récepteurs et ainsi être absorbés par les tumeurs. Les résultats ont été publiés dans Pharmaceutics (Adekeye, Needham et al. 2023), dans un nouvel article intitulé “Low-Density Lipoprotein Pathway Is a Ubiquitous Metabolic Vulnerability in High Grade Glioma Amenable for Nanotherapeutic Delivery”.
Pronostic sombre
Les gliomes sont les tumeurs cérébrales primaires les plus courantes et proviennent des cellules gliales du cerveau. Il s’agit d’un spectre hétérogène allant des tumeurs à croissance lente aux tumeurs infiltrantes très agressives. Près de la moitié de tous les gliomes sont classés comme gliomes de haut grade (HGG) et, en raison de leur nature très agressive, ont un pronostic sombre avec une survie moyenne de seulement 4,6 mois sans traitement et d’environ 14 mois avec les traitements multimodaux optimaux actuels.
Les chercheurs ont examiné des puces à ADN tissulaires de régions intra- et inter-tumorales de 36 patients adultes et 133 patients pédiatriques pour confirmer que le LDLR était une cible thérapeutique. Les niveaux d’expression dans trois modèles de lignées cellulaires représentatifs ont également été testés pour confirmer leur utilité future pour tester l’absorption, la rétention et la cytotoxicité des nanoparticules ciblées par le LDLR.
Ils ont montré une expression généralisée du LDLR dans les cohortes adultes et pédiatriques et, surtout, ont également catégorisé la variation intra-tumorale observée entre le noyau et les régions périphériques ou invasives des HGG adultes.
Ruman Rahman de l’école de médecine de l’Université de Nottingham a dirigé l’étude et a déclaré : « Les tumeurs cérébrales peuvent être très difficiles à traiter avec les techniques actuelles disponibles, c’est parce que de nombreux médicaments ou nanoparticules dont il a été démontré qu’ils fonctionnent dans les cellules, quand utilisé dans les tests de traitements cliniques ne peut pas pénétrer la barrière hémato-encéphalique derrière laquelle se trouvent de nombreuses tumeurs.
« Il est donc vital que nous recherchions de nouvelles façons de les traiter. Ces découvertes sont une étape importante dans la compréhension de la biologie des tumeurs et de la façon dont elles recueillent l’énergie pour se développer et se propager à partir des particules de lipoprotéines contenant des graisses et des protéines du corps. La clé est maintenant d’utiliser des nanoparticules de médicaments et de promédicaments pour cibler ces récepteurs et couper l’approvisionnement énergétique des cellules cancéreuses.
Énergie réduite pour la réplication du virus
David Needham, professeur de thérapeutique translationnelle à l’École de pharmacie de l’Université de Nottingham et professeur de génie mécanique et de science des matériaux à l’Université Duke, a travaillé sur le développement de nouvelles formulations plus efficaces sur le plan clinique d’un inhibiteur métabolique commun (niclosamide) qui coupe l’énergie des cellules et pourrait être modifié comme traitement pour un certain nombre de maladies, y compris le cancer.
Dans son application antiparasitaire originale, le niclosamide est utilisé depuis plus de 60 ans, pris sous forme de comprimés oraux, tuant les ténias au contact dans l’intestin en inhibant leur voie métabolique cruciale et en coupant leur apport énergétique. Cette même capacité à réduire l’apport d’énergie dans une cellule a montré que le niclosamide peut également réduire l’énergie dont un virus a besoin pour se répliquer.
Needham a récemment développé un spray nasal et un spray pour la gorge pour le traitement précoce du COVID19 et d’autres infections virales respiratoires. Pour les sprays, Needham a découvert comment augmenter la solubilité du niclosamide dans de simples solutions tamponnées au pH.
Cependant, la faible solubilité du niclosamide dans l’eau le rend très difficile à utiliser ailleurs, comme dans une injection ou une perfusion intraveineuse.
Faire passer les médicaments pour de la “nourriture” contre le cancer
Needham, qui a enquêté sur ce médicament comme traitement possible du cancer, a déclaré : « Nous savons que le niclosamide agit en baissant le gradateur des cellules hôtes dans le corps, comme dans le nez, à titre préventif contre le COVID19 et d’autres infections. Cependant, les cancers ont développé des stratégies supplémentaires pour survivre et ont donc des processus métaboliques très différents de ceux des cellules normales.
“Le niclosamide cible non seulement la production d’énergie dans les cellules, mais déclenche également d’autres processus qui entraînent ce qu’on appelle l’apoptose (auto-destruction) dans les cellules. Et maintenant que nous savons que les tumeurs cérébrales ont des récepteurs LDL qui, selon nous, sont utilisés pour nourrir leur croissance et leur propagation métastatique, nous pouvons travailler pour modifier le médicament pour les cibler et priver les cellules cancéreuses de leur énergie. Étant donné que les cancers se nourrissent de LDLS, notre stratégie consiste à faire en sorte que le médicament ressemble à la nourriture du cancer.
Needham et l’équipe de Duke ont développé la “Bricks to Rocks Technology” (B2RT) qui transforme ce médicament commun à faible solubilité (communément appelé “poussière de brique”) en “roches” encore moins solubles dans le but exprès de fabriquer des nanoparticules de promédicaments purs. Ils ont converti le niclosamide en un nouveau promédicament moins soluble (stéarate de niclosamide) qui permet la formation de nanoparticules injectables ou implantables.
Avec des données déjà obtenues montrant que le soi-disant «promédicament thérapeutique du stéarate de niclosamide» (NSPT) peut arrêter la formation de métastases pulmonaires dans un modèle murin d’ostéosarcome (Reddy, Kerr et al. 2020), et également guérir certains chiens dans un petite étude de faisabilité canine (Eward, Needham et al. 2023).
Needham a ajouté : « Cette technologie est maintenant prête à être appliquée à d’autres cancers, et Nottingham est idéalement placée pour la développer avec l’expertise du Centre de recherche sur les tumeurs cérébrales chez l’enfant. La prochaine étape consistera à tester le B2RT avec Ruman et ses collègues spécifiquement dans les cellules tumorales cérébrales, les modèles animaux et, s’il s’avère prometteur, à le transférer chez les patients aussi rapidement que possible et en toute sécurité. Nous voulons déterminer si et dans quelle mesure les nanoparticules de médicaments anticancéreux et de promédicaments ciblant le LDLR peuvent avoir une activité dans le cancer du cerveau, à la fois injectées par voie intraveineuse et/ou sous forme de dépôts post-chirurgicaux.
De telles nanoparticules ciblées sur le LDLR ont déjà été développées en tant que formulation réalisable par un autre chercheur de l’École de pharmacie, Jonathan Burley et son récent diplômé de doctorat, George Bebawy, qui ont montré qu’elles amélioraient l’absorption des cellules tumorales.
Needham a déclaré: «Nous recherchons maintenant activement des partenaires de l’industrie ainsi que du gouvernement et des instituts de maladies infectieuses pour aider à poursuivre les essais précliniques et éventuellement cliniques. Nous sommes impatients d’entendre tous ceux qui pensent qu’ils peuvent aider à faire avancer les tests et le développement de cette nouvelle technologie.
