La recherche par IA des protéines de Néandertal ressuscite des antibiotiques “éteints”

Les bioingénieurs ont utilisé l’intelligence artificielle (IA) pour ramener des molécules d’entre les morts¹.

Pour effectuer cette « désextinction » moléculaire, les chercheurs ont appliqué des méthodes de calcul aux données sur les protéines des humains modernes (Un homme sage) et nos parents disparus depuis longtemps, les Néandertaliens (Homo neanderthalensis) et Denisovans. Cela a permis aux auteurs d’identifier des molécules capables de tuer les bactéries pathogènes – et qui pourraient inspirer de nouveaux médicaments pour traiter les infections humaines.

“Nous sommes motivés par l’idée de ramener des molécules du passé pour résoudre les problèmes que nous avons aujourd’hui”, explique Cesar de la Fuente, co-auteur de l’étude et bio-ingénieur à l’Université de Pennsylvanie à Philadelphie. L’étude a été publiée le 28 juillet dans Hôte cellulaire et microbe¹.

Regarder vers le passé

Le développement des antibiotiques a ralenti au cours des dernières décennies et la plupart des antibiotiques prescrits aujourd’hui sont sur le marché depuis plus de 30 ans. Pendant ce temps, les bactéries résistantes aux antibiotiques sont en augmentation, une nouvelle vague de traitements sera donc bientôt nécessaire.

Le bilan effarant des bactéries résistantes aux médicaments

De nombreux organismes produisent de courtes sous-unités protéiques appelées peptides qui ont des propriétés antimicrobiennes. Une poignée de peptides antimicrobiens, dont la plupart ont été isolés à partir de bactéries, sont déjà utilisés en clinique.

Les protéines d’espèces disparues pourraient être une ressource inexploitée pour le développement d’antibiotiques – une réalisation à laquelle de la Fuente et ses collaborateurs sont parvenus, en partie, grâce à un blockbuster classique. “Nous avons commencé à penser à parc jurassique,” il dit. Plutôt que de ramener les dinosaures à la vie, comme l’ont fait les scientifiques dans le film de 1993, l’équipe a proposé une idée plus réaliste : “Pourquoi ne pas ramener des molécules ?”

Les chercheurs ont formé un algorithme d’IA pour reconnaître les sites sur les protéines humaines où ils sont connus pour être coupés en peptides. Pour trouver de nouveaux peptides, l’équipe a appliqué son algorithme à des séquences de protéines accessibles au public – des cartes des acides aminés dans une protéine – de H. sage, H neanderthalensis et Dénisoviens. Les chercheurs ont ensuite utilisé les propriétés des peptides antimicrobiens précédemment décrits pour prédire lequel de ces nouveaux peptides pourrait tuer les bactéries.

Trouver et tester des candidats-médicaments à l’aide de l’IA prend quelques semaines. En revanche, il faut trois à six ans en utilisant des méthodes plus anciennes pour découvrir un seul nouvel antibiotique, dit de la Fuente.

Antibiotiques anciens

Les chercheurs ont testé des dizaines de peptides pour voir s’ils pouvaient tuer les bactéries dans les plats de laboratoire. Ils ont ensuite sélectionné six peptides puissants – quatre de H. sageun de H neanderthalensis et un de Denisovans – et les a donnés à des souris infectées par la bactérie Acinetobacter baumannii, une cause fréquente d’infections nosocomiales chez l’homme.

Des scientifiques utilisent l’IA pour imaginer de nouvelles protéines révolutionnaires

Les six peptides ont stoppé la croissance de A. baumannii se développant dans le muscle de la cuisse, mais aucun n’a tué la bactérie. Cinq des molécules ont tué les bactéries qui se développaient dans les abcès cutanés, mais cela a été durement touché. Les doses utilisées étaient “extrêmement élevées”, explique Nathanael Gray, biologiste chimiste à l’université de Stanford en Californie.

Ajuster les molécules les plus performantes pourrait créer des versions plus efficaces, dit de la Fuente. De même, la modification de l’algorithme pourrait améliorer l’identification des peptides antimicrobiens, avec moins de faux positifs. “Même si l’algorithme que nous avons utilisé n’a pas produit de molécules étonnantes, je pense que le concept et le cadre représentent une toute nouvelle avenue pour réfléchir à la découverte de médicaments”, déclare de la Fuente.

« L’idée d’ensemble est intéressante », dit Gray. Mais jusqu’à ce que l’algorithme puisse prédire des peptides cliniquement pertinents avec un degré de réussite plus élevé qu’aujourd’hui, il ne pense pas que la désextinction moléculaire aura un impact important sur la découverte de médicaments.

Euan Ashley, expert en génomique et en santé de précision à l’Université de Stanford en Californie, est ravi de voir une nouvelle approche dans le domaine peu étudié du développement d’antibiotiques. De la Fuente et ses collègues « m’ont persuadé que plonger dans le génome humain archaïque était une approche intéressante et potentiellement utile ».