Publié dans Recherche clinique sur le cancerles résultats d’une étude préclinique menée par des chercheurs du groupe de cellules souches et cancer de l’Institut d’oncologie de Vall d’Hebron (VHIO), dirigé par Héctor G. Palmer, ouvrent la voie à une thérapie systémique ciblée chez les patients atteints de pseudomyxome péritonéal, une forme rare de cancer pour laquelle il existe très peu d’options thérapeutiques. Ce travail a été réalisé en collaboration avec des collègues de l’hôpital San Joan Despí Moises Broggi de Barcelone.
Les enquêteurs ont généré la plus grande collection de in vitro et vivant modèles de souris dérivés de patients atteints de pseudomyxome péritonéal identifié KRAS et BRAF Les chercheurs ont étudié l’efficacité thérapeutique de l’inhibiteur de BRAF encorafenib dans ces modèles précliniques. Les patients présentant ces mutations, qui représentent environ 4 à 8 % des cas, ont un pronostic défavorable. Les chercheurs ont observé que le traitement par encorafenib réduisait significativement la croissance tumorale et prolongeait la survie chez la souris.
« Les résultats de cette étude de validation de principe représentent une première étape importante vers le développement et l’application d’une thérapie systémique ciblée en clinique pour les patients qui pourraient pour la première fois bénéficier de traitements personnalisés et adaptés au niveau moléculaire. Actuellement, la chirurgie cytoréductrice est le pilier du traitement, mais de nombreux patients développent une récidive précoce et finissent par succomber à la progression de la maladie. Il existe un besoin médical urgent de fournir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter plus efficacement contre cette maladie », déclare Héctor G. Palmer, auteur principal de la présente étude.
Le pseudomyxome péritonéal est un cancer mal connu qui débute généralement dans l’appendice et dont l’incidence est de 1 à 3 cas par million par an. Bien que rare, cette maladie est plus susceptible d’être diagnostiquée chez les personnes âgées de 40 ans ou plus.
« Nous avons généré la plus grande collection au monde d’organoïdes et de xénogreffes dérivés de patients atteints de pseudomyxome péritonéal et avons montré qu’ils constituent des modèles précliniques robustes pour étudier cette maladie. Pour ce faire, nous avons traité un total de 120 échantillons provenant de 50 patients »,observe Jordi Martínez-Quintanilla, chercheur principal du groupe de Palmer et co-premier auteur de cette étude avec Débora Cabot, technicienne de laboratoire du même groupe.
Démasquer les mutations médicamenteuses : caractérisation génomique des modèles précliniques et biopsie intra-abdominale de mucine
Pour la première fois, les chercheurs ont utilisé une biopsie intra-abdominale de mucine pour détecter l’ADN tumoral circulant (ADNct) dérivé de cellules cancéreuses. Ils ont ensuite identifié les modèles précliniques présentant des mutations médicamenteuses et ont observé que 80 % de leurs modèles précliniques présentaient KRAS ou BRAF mutations.
« Alors que les mutations du gène KRAS étaient beaucoup plus fréquentes, nous avons décidé d’évaluer l’efficacité de l’inhibiteur de BRAF encorafenib dans nos modèles BRAFV600E. Les inhibiteurs de BRAF ont révolutionné le traitement du cancer colorectal métastatique ou du mélanome muté BRAF, tandis que les inhibiteurs de KRAS sont actuellement en phase de développement clinique. Nous pensons donc que l’inhibition de BRAF sera l’option la plus rapide de thérapie moléculaire adaptée dans cette population de patients, en particulier si l’on considère que la monothérapie par encorafenib a déjà été approuvée pour le traitement d’autres types de tumeurs”, explains Débora Cabot.
Les cultures d’organoïdes proviennent de cultures de haute qualité BRAFV600EDes échantillons de patients atteints de pseudomyxome péritonéal muté et de tumeurs ont été générés chez la souris. Les chercheurs ont observé que le traitement par encorafenib ralentissait la croissance tumorale dans tous les cas.
« Pour la première fois, nous avons montré que la thérapie ciblée systémique pour le pseudomyxome péritonéal peut contrôler efficacement la croissance tumorale dans des modèles animaux. L’inhibition de BRAF pourrait représenter une nouvelle opportunité thérapeutique pour les patients atteints d’une maladie avec mutation de BRAF qui ont un pronostic défavorable. Nos données sont prometteuses pour étendre l’oncologie de précision à ces patients, qui pourraient pour la première fois bénéficier de thérapies ciblées adaptées et personnalisées », conclut Palmer.
L’étape suivante consistera à valider ces données dans d’autres modèles de BRAF-pseudomonas peritonei muté pour confirmer si les inhibiteurs de KRAS, actuellement étudiés dans des essais cliniques, présentent la même activité antitumorale systémique dans les modèles animaux.
Ce travail a été soutenu par le PMPnet Accelerator Award sur les néoplasmes mucineux appendiculaires et le pseudomyxome péritonéal : création d’une cohorte multicentrique européenne pour accélérer de nouvelles perspectives thérapeutiques, financé par l’AECC, le CRUK et l’AIRC, et par CIBERONC/ISCIII.
PMPnet – Accélérateur pour la recherche PMP
Coordonné par Marcello Deraco à la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, à Milan (Italie), le prix Accelerator Award apporte un soutien à quatre principales institutions hautement spécialisées dans les tumeurs malignes de la surface péritonéale (PSM) au Royaume-Uni, en Espagne et en Italie pour étudier le pseudomyxome péritonéal et faire progresser la recherche translationnelle, développer des outils pronostiques, des plateformes omiques et de nouvelles ressources de chimiothérapie pour changer le paysage de la recherche. En combinant l’expertise des chercheurs du VHIO et de l’hôpital San Joan Despí Moises Broggi de Barcelone, du Cancer Research UK (CRUK) Manchester Institute et de l’université de Manchester au Royaume-Uni, et de l’Istituto di Candiolo, en Italie, ce consortium vise à établir la plus grande cohorte de patients atteints de pseudomixoma peritonei en Europe, à développer in vitro et vivant de cette maladie et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour aider à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Source:
Institut d’oncologie de Vall d’Hebron
Référence de la revue :
Martínez-Quintanilla, J., et autres. (2024). Oncologie de précision et thérapie systémique ciblée dans le pseudomyxome péritonéal. Recherche clinique sur le cancer. est ce que je.org/10.1158/1078-0432.ccr-23-4072.
2024-07-20 03:19:00
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