La recherche révèle que des parties négligées des protéines sont essentielles aux fonctions fondamentales de la vie

Selon les manuels scolaires, les protéines fonctionnent en se pliant en formes 3D stables qui, comme les blocs Lego, s’adaptent précisément à d’autres biomolécules.

Pourtant, cette image des protéines, les « bêtes de somme de la biologie », est incomplète. Environ la moitié de toutes les protéines sont dotées de morceaux filandreux et non structurés, appelés régions intrinsèquement désordonnées, ou IDR. Parce que les IDR ont des géométries plus dynamiques et « changeantes », les biologistes ont généralement pensé qu’ils ne pouvaient pas avoir un ajustement aussi précis avec d’autres biomolécules que leurs homologues repliés, et en tant que tels, ils ont supposé que ces entités filiformes pourraient contribuer de manière moins significative à l’ensemble des biomolécules. fonction des protéines.

Aujourd’hui, une collaboration multi-institutionnelle a découvert comment un aspect clé de la biologie cellulaire est contrôlé par les IDR. Leur étude, publiée dans la revue Cellulerévèle que les IDR ont des interactions spécifiques et importantes qui jouent un rôle central dans la régulation de la chromatine et l’expression des gènes, processus essentiels dans chaque cellule vivante.

Les chercheurs se sont concentrés sur les régions désordonnées du complexe cBAF humain, un groupe de protéines à plusieurs composants dans le noyau qui agit pour ouvrir l’ADN densément enroulé à l’intérieur des cellules appelé chromatine, permettant aux gènes le long de l’ADN d’être exprimés et transformés en protéines. Les mutations dans les IDR d’une famille de sous-unités cBAF, ARID1A et ARID1B, qui sont très fréquentes dans le cancer et les troubles du développement neurologique, perturbent le remodelage de la chromatine et l’expression des gènes, suggérant que les IDR sont tout sauf des extras insignifiants.

En particulier, l’étude a révélé que les IDR forment de petites gouttelettes appelées condensats qui se séparent du fluide cellulaire environnant, tout comme des gouttes d’huile dans l’eau. Les interactions spécifiques qui se produisent dans ces condensats permettent aux protéines et autres biomolécules de se rassembler dans des endroits particuliers pour mener des activités cellulaires. Bien que les scientifiques aient montré que les condensats accomplissent une myriade de tâches, on ne savait pas si ces gouttelettes liquides spéciales jouaient un rôle dans le remodelage de la chromatine, ni si leurs séquences d’acides aminés spécifiques remplissaient des fonctions spécifiques.

Des chercheurs de Princeton, du Dana-Farber Cancer Institute et de l’Université Washington de St. Louis se sont associés pour étudier les effets de différentes mutations des IDR ARID1A/B sur la capacité du complexe protéique cBAF à former des condensats et à recruter les protéines partenaires nécessaires au gène. expression.

Certaines des mutations examinées dans l’étude ont été impliquées dans le cancer ou dans des troubles du développement neurologique. Les résultats fournissent des informations sur la façon dont ces mutations provoquent un dysfonctionnement des processus cellulaires et pourraient constituer la base de nouvelles stratégies thérapeutiques.

“Pour la première fois, nous avons montré que les régions intrinsèquement désordonnées sont d’une importance fondamentale pour le fonctionnement d’un complexe clé de remodelage de la chromatine, le complexe cBAF”, a déclaré Amy Strom, co-auteur principal de l’étude. “Nos résultats devraient être applicables aux IDR en général et pourraient avoir des implications significatives sur la façon dont les cellules font tout ce qu’elles font.”

Strom est co-auteur principal avec Ajinkya Patil, ancien doctorant à la Harvard Medical School. Strom est chercheur postdoctoral dans le laboratoire du co-auteur principal Clifford Brangwynne, professeur d’ingénierie June K. Wu ’92 à Princeton et directeur de l’Institut de bioingénierie Omenn-Darling ; et Patil ont travaillé dans le laboratoire du co-auteur principal Cigall Kadoch, professeur agrégé d’oncologie pédiatrique au Dana-Farber Cancer Institute et à la Harvard Medical School, dont le laboratoire s’intéresse depuis longtemps au remodelage de la chromatine dans la santé et les maladies humaines.

“Le degré auquel même de subtiles perturbations associées à la maladie dans les séquences IDR ont modifié la fonction de ce remodeleur majeur de la chromatine le long du génome était surprenant et nous a conduit à explorer la base des changements spécifiques jusqu’à la grammaire des acides aminés”, a déclaré Patil.

Brangwynne, dont le laboratoire étudie depuis des années les séquences désordonnées et leur rôle dans la formation de condensats, a déclaré : « Les régions intrinsèquement désordonnées sont omniprésentes dans le vaste catalogue de protéines humaines et d’autres organismes, et elles jouent un rôle central dans la physiologie et les maladies d’une manière que nous Je commence tout juste à comprendre.”

“Nos découvertes jettent un nouvel éclairage non seulement sur les mécanismes des complexes de remodelage de la chromatine cBAF, qui comptent parmi les principales cibles en oncologie, mais aussi sur la nature inhérente de la spécificité de séquence dans les séquences protéiques IDR encore mal comprises”, a déclaré Kadoch. “Ces résultats fournissent de nouvelles bases d’une importance importante pour le ciblage thérapeutique des condensats et de leurs constituants.”