la recherche se penche sur les indices évolutifs du cancer du sein

Dans une étude récente publiée dans Natureles chercheurs ont effectué des analyses phylogénétiques pour retracer l’évolution du cancer du sein et des lésions précurseurs.

Étude: Histoires évolutives du cancer du sein et des clones apparentés. Crédit d’image : Gorodenkoff/Shutterstock.com

Arrière-plan

Des études récentes révèlent l’évolution de clones porteurs de mutations cancéreuses courantes dans les tissus sains, qui sont impliquées dans le développement du cancer.

Cependant, les données sur les événements conducteurs et la séquence avant que ≥ 1,0 clones évoluent en cancer restent limitées. Des questions clés demeurent sur l’apparition du cancer à partir de clones non cancéreux et sur les différences de profils de mutation entre les clones cancéreux et non cancéreux.

Les études phylogénétiques utilisant plusieurs échantillonnages d’échantillons de tumeurs sont limitées dans la cartographie du moment de l’émergence des clones cancéreux ou dans le suivi du sort des clones non cancéreux.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié l’évolution du cancer du sein.

Le séquençage du génome entier (WGS) a été réalisé sur plusieurs spécimens à l’échelle microscopique obtenus par microdissection par capture laser (LCM) de lésions mammaires bénignes cancéreuses et associées au clonage (BBL) d’un diamètre moyen de trois millimètres (mm) et de lobules normaux.

Par la suite, des arbres phylogénétiques de clones cancéreux et non cancéreux ont été formés sur la base du taux d’accumulation mutationnel calculé à partir du WGS d’organoïdes dérivés d’une seule cellule produite à partir de l’épithélium mammaire pour étudier l’historique du cancer du sein.

WGS a examiné 69 échantillons de LCM pour les changements de nombre de copies (CNA) et les mutations somatiques. Les chercheurs ont généré 71 organoïdes extraits d’une cellule à l’aide de cellules exprimant la molécule d’adhésion des cellules épithéliales (EpCAM) extraites de tissus mammaires histologiquement bénins chez des patientes atteintes d’un cancer du sein ou du lait maternel donné par des volontaires allaitants en bonne santé pour estimer le taux d’accumulation de mutations dans l’épithélium mammaire normal. cellules avec le vieillissement.

Les mutations somatiques ont été étudiées dans 64 organoïdes obtenus à partir de six et neuf patientes atteintes de tumeurs mammaires préménopausées et postménopausées, respectivement, et de six femmes indemnes.

L’analyse phylogénétique a été effectuée sur des échantillons chirurgicaux contenant un cancer pathologiquement prouvé et des lésions prolifératives multifocales (trois ou plus) non cancéreuses (diamètre 3,0 mm).

Le large éventail de clones génétiques der(1;16) a été étudié plus avant à l’aide de l’hybridation in situ par fluorescence (FISH), qui a détecté des copies chromosomiques inégales dans les bras chromosomiques, 1q et 16q.

Les chercheurs ont évalué la mesure dans laquelle les clones non cancéreux der(1;16) peuvent augmenter après la puberté pour voir si la croissance substantielle des clones génétiques der(1;16)(positif) ne pouvait s’expliquer que par l’élargissement naturel du développement glandes mammaires à cette époque.

Les chercheurs l’ont fait en microdisséquant de nombreux lobules non cancéreux à partir de tissus réséqués chirurgicalement et fraîchement congelés de trois patientes atteintes d’un cancer du sein préménopausique fraîchement recrutées.

Enfin, l’équipe a utilisé les données publiques du Cancer Genome Atlas (TCGA) pour définir les aspects cliniques et pathologiques des tumeurs mammaires der(1;16)(positives) et étudier leur fonction dans l’étiologie du cancer du sein.

Résultats

L’étude a examiné les histoires évolutives des cancers du sein, à savoir le cancer du sein der(1;16)(+), qui a une modification commune du conducteur détectée dans 20 % des cas. Der(1;16)(+) tumeurs malignes ont été acquises entre le début de la puberté et la fin de l’adolescence, avec l’apparition d’un lien ancestral au début de la trentaine.

Au moment où le cancer a été découvert, ces clones s’étaient propagés dans les tissus mammaires préménopausiques. Plusieurs fondateurs de cancer distincts ont évolué à partir d’ancêtres non cancéreux, ce qui a contribué à l’hétérogénéité intratumorale.

Le nombre d’événements conducteurs ne correspondait pas à l’histologie, ce qui indique que les événements conducteurs épigénétiques et les microenvironnements locaux jouent un rôle.

La distribution des mutations dans 15 organoïdes a révélé 58 385 variants nucléotidiques simples (SNV) et 3 955 petites insertions et délétions (indels) en tant que variants somatiques clonaux, dont quatre mutations PIK3CA. Les mutations de PIK3CA ont influencé le taux de mutation, ce qui a élevé le nombre de SNV de 210 et réduit le taux d’accumulation d’indel de 45 %.

Der (1; 16) était très caractéristique du cancer du sein Luminal A, en particulier ceux avec une histologie lobulaire invasive (ILC). Lobules mutés par AKT1 provenant de l’ancêtre commun le plus récent (MRCA) répartis sur la région de 65 mm, présentant des histologies comprenant des lésions prolifératives et non prolifératives et de carcinome canalaire in situ (CCIS).

Les résultats ont indiqué que de nombreux progéniteurs distincts du cancer descendant d’ancêtres communs «non cancéreux» pouvaient établir une communauté cancéreuse à divers moments.

conclusion

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude révèlent des processus mutationnels dans l’épithélium mammaire et les antécédents de cancer du sein, soulignant le rôle unique de der(1;16) dans le sous-ensemble principal de cancer du sein Luminal A. Bien avant le diagnostic de la tumeur, les premiers événements de conduite se sont produits tout au long de l’adolescence, de la fin de l’adolescence ou de la petite enfance.

Le MRCA des clones génétiques cancéreux et non cancéreux ne s’est pas développé avant que le patient ait atteint le début de la vingtaine ou le début de la trentaine, et il a fallu plus de dix ans après le début des premiers changements de conduite (environ 6,0 à 17 ans) jusqu’à ce que le les progéniteurs initiaux de la tumeur sont apparus.

L’absence de relations significatives entre les histologies et le nombre et/ou le type d’événements moteurs indique que les modifications épigénétiques et les microenvironnements locaux jouent un rôle dans la formation des tumeurs.

Der (1; 16) était responsable de 20% de tous les cancers du sein et d’un tiers de Luminal A et des deux tiers des tumeurs mammaires invasives de type lobulaire, respectivement. Les résultats sur le profil mutationnel alignés sur les données épidémiologiques montrant une ménopause tardive et une faible parité sont associés à un risque accru de développer un cancer du sein.

L’épithélium mammaire peut être régénéré par des cellules souches «dormantes» fraîchement recrutées qui ont été épargnées par la charge de SNV suite à l’effacement des glandes mammaires en prolifération substantielle après la naissance ou l’allaitement.