La recherche sur le vaccin et le traitement contre la tuberculose est-elle de nouveau sur la bonne voie ?

Points clés à retenir:

• Actuellement, le pipeline de traitements contre la tuberculose est le plus important qu’il ait jamais été.
• Il s’agit de 24 vaccins candidats contre la tuberculose évalués dans 29 études.

Tout au long de la pandémie de COVID-19, la Journée mondiale de la tuberculose, qui est célébrée chaque année le 23 mars, a marqué le besoin d’en faire plus – plus de recherche, plus de tests, plus d’options de traitement et plus d’accès pour les patients dans le monde.

Cette année, il en faut encore plus, même si heureusement, David L. Cohn, MD, Actualités sur les maladies infectieuses Membre du comité de rédaction et professeur de médecine à la division des maladies infectieuses de la faculté de médecine de l’Université du Colorado, a déclaré que le traitement de la tuberculose et la recherche sur les vaccins prenaient de l’ampleur après avoir été entravés dans de nombreux endroits du monde.

Healio a parlé avec Cohn et Marie Beumont, MARYLAND, vice-président et médecin-chef de la TB Alliance, pour leurs réflexions sur l’état du traitement de la tuberculose et de la recherche sur les vaccins et sur les progrès réalisés à la suite des perturbations de la pandémie de COVID-19 qui ont eu un impact significatif sur la lutte contre la tuberculose.

Bonjour: La recherche sur le vaccin et le traitement contre la tuberculose est-elle de nouveau sur la bonne voie après avoir été perturbée par la pandémie de COVID-19 ?

Beumont: Bien que de nombreuses avancées importantes dans le traitement de la tuberculose pharmacorésistante aient été réalisées ces dernières années, les statistiques sont restées presque stagnantes, avec une récente augmentation de la mortalité induite par le COVID-19.

Chaque année, 10 millions de personnes contractent la tuberculose et, rien qu’en 2021, 1,6 million de personnes sont décédées. Les niveaux de financement mondiaux restent bien en deçà de ce qui est nécessaire pour maîtriser la pandémie de tuberculose. Ce n’est qu’avec des ressources, un financement et un engagement mondial à protéger la santé mondiale que nous pouvons continuer à faire progresser la science du développement d’outils et de traitements qui sauvent des vies.

Cohn : Pour l’essentiel, le traitement de la tuberculose et la recherche sur les vaccins s’accélèrent après avoir été considérablement entravés dans de nombreux sites et pays en termes d’inscription et de rétention des participants, ainsi que de personnel disponible pour mener les études. Certaines unités ont orienté leurs ressources vers la recherche et le contrôle du COVID-19 ; d’autres ont juste ralenti ou arrêté.

Cela dit, une grande partie de la planification du développement de médicaments et des protocoles cliniques s’est poursuivie, bien que via des conférences téléphoniques et des réunions virtuelles. Un exemple de ténacité remarquable pendant la pandémie est à noter. L’essai TRUNCATE-TB récemment publié a recruté 675 participants dans 18 sites dans cinq pays d’Asie et d’Afrique de mars 2018 à janvier 2020 (avant la pandémie) et a pu atteindre 99 % de suivi pendant 96 semaines jusqu’en décembre 2021 (pendant la pandémie).

Bonjour: Qu’y a-t-il dans le pipeline en ce qui concerne les nouveaux traitements contre la tuberculose ?

Beumont: Nous avons actuellement le plus grand pipeline de nouveaux médicaments contre la tuberculose de l’histoire, et nous travaillons avec des partenaires pour faire progresser les composés et les médicaments à toutes les étapes du développement clinique. Nous avons récemment annoncé un nouveau composé, telacebec, que TB Alliance a obtenu sous licence de Qurient, basé en Corée du Sud, pour poursuivre son développement en tant qu’agent antituberculeux.

Cohn : Au cours de la dernière décennie, l’un des principaux objectifs des essais de traitement de la tuberculose a été de raccourcir le traitement de la tuberculose sensible aux médicaments (DS-TB) et de la tuberculose résistante aux médicaments (MDR-, XDR-TB) en utilisant des médicaments antituberculeux homologués dans de nouvelles combinaisons et/ ou des doses plus élevées, ainsi que des agents plus récents, la bédaquiline et le prétomanide, et un médicament non initialement développé pour la tuberculose, le linézolide.

Après plusieurs tentatives infructueuses avec des régimes de moins de 6 mois pour la DS-TB et de 18 à 24 mois pour la MDR-TB (depuis 40 ans), il y a eu des progrès significatifs au cours des 2 dernières années.

Ces exemples de réussite incluent des résultats favorables dans :

étude tBTC31/ACTG5349 avec rifapentine, moxifloxacine, isoniazide et pyrazinamide administrés pendant 17 semaines pour DS-TB ;

les études NIX-TB et XeNIX avec la bédaquiline, le prétomanide et le linézolide administrés pendant 26 semaines pour la tuberculose multirésistante et ultrarésistante ;t

l’étude SHINE pour la tuberculose pédiatrique non sévère avec l’isoniazide, la rifampicine, le pyrazinamide et l’éthambutol administrés pendant 16 semaines ; et

l’étude TRUNCATE -TB avec la bédaquiline, le linézolide, l’isoniazide, le pyrazinamide et l’éthambutol administrés pendant 8 semaines. D’autres essais de raccourcissement du traitement avec différentes combinaisons de médicaments seront achevés cette année, et plusieurs commencent à s’inscrire ou sont en phase de planification.

En termes de nouveaux médicaments en préparation, le rapport le plus récent du groupe de travail sur les nouveaux médicaments antituberculeux du partenariat Halte à la tuberculose indique qu’il existe 31 nouveaux composés de 12 classes de médicaments différentes avec différents mécanismes d’action, dont 13 sont en développement préclinique. , six en phase 1 et 12 en phase 2.

Des exemples de médicaments dans les études de phase 2 comprennent le sutézolide (étude SUDOCU) et le delpazolide (étude DECODE), des oxazolidinones expérimentaux susceptibles d’être moins toxiques que le linézolide, qui provoque fréquemment une neuropathie périphérique liée à la dose et une myélosuppression.

De nouveaux groupes d’essais cliniques sur la tuberculose sont apparus pendant la pandémie. Il existe désormais 11 groupes financés par des gouvernements, des centres universitaires et la Fondation Bill et Melinda Gates, et au moins six sociétés pharmaceutiques sont impliquées.

Il y a donc beaucoup à attendre, avec la probabilité de schémas thérapeutiques plus sûrs, aussi efficaces et plus courts dans les années à venir.

Bonjour: Qu’y a-t-il dans le pipeline de vaccins contre la tuberculose ?

Beumont: Outre les nouvelles thérapies, de nouveaux vaccins antituberculeux améliorés sont une priorité pour la communauté mondiale de la santé. Le vaccin existant — le vaccin bacille Calmette-Guérin (BCG) — a plus de 100 ans et n’est que partiellement efficace. Le vaccin BCG est principalement utilisé pour prévenir les formes les plus graves de la tuberculose chez les enfants.

Cohn : Sur la base de la grille du pipeline de vaccins antituberculeux de 2022 de la TB Vaccine Initiative, il existe 24 vaccins candidats dans 29 études, dont huit sont précliniques, six sont en phase 1, quatre sont en phase 2a, cinq sont en phase 2b et six sont en phase 3. Ces comprennent les vaccins à sous-unités protéiques avec adjuvants, les souches vivantes atténuées, les mycobactéries à cellules entières inactivées et les vaccins à vecteur viral. Trois études sont menées chez des nourrissons et des nouveau-nés, 18 chez des adolescents et des adultes et huit sont des études thérapeutiques.

Dans un essai de phase 2b en Afrique du Sud, au Kenya et en Zambie, le vaccin GSK M72/AS01E (sous-unité avec adjuvant) s’est révélé prometteur, avec une efficacité de 54 % dans la prévention de la tuberculose pulmonaire chez les VTT-adolescents et jeunes adultes infectés (TLIG positifs) et immunogénicité soutenue après 3 ans. GSK a remis le vaccin au Gates Medical Research Institute (MRI) pour un développement ultérieur et un essai potentiel de phase 3 dans des populations de patients plus importantes et plus diversifiées.

Avant de se lancer dans un essai de phase 3 coûteux et peut-être définitif, Gates MRI mène une vaste étude épidémiologique sur l’incidence de la tuberculose dans 50 sites de 14 pays à forte prévalence, recrutant 8 000 participants âgés de 15 à 34 ans afin de planifier correctement la taille, la durée et le coût de l’échantillon à l’aide de données propres au site.

Un autre candidat remarquable est VPM1002, un vaccin BCG recombinant. Dans un essai de phase 2b chez des nourrissons, le VPM1002 était moins réactogène et immunogène que le BCG, avec moins d’adénopathies et de cicatrices, des taux d’interféron gamma plus faibles et des cellules CD4 et CD8 multifonctionnelles plus faibles. Le Serum Institute of India mène un essai de phase 3 en double aveugle comparant le VPM1002 au BCG et a recruté 6940 nouveau-nés âgés de moins de 14 jours dans cinq pays africains. Les critères d’évaluation sont la conversion du quantiféron entre 12 et 36 mois et les taux de tuberculose.

Enfin, les résultats spectaculaires des vaccins à ARN messager pour la prévention des hospitalisations et des décès liés au COVID-19 ont soulevé la question de savoir si cette plateforme pourrait être utilisée pour le développement d’un nouveau vaccin contre la tuberculose. Des travaux préliminaires sont en cours et certaines données suggèrent quels antigènes protéiques pourraient être produits avec la technologie de l’ARN et pourraient être adéquats pour générer une réponse immunitaire pour un vaccin efficace. Il y a place à l’optimisme, mais il est trop tôt pour le dire.

Bonjour: En réalité, combien de temps le monde aurait-il pu un meilleur vaccin contre la tuberculose ?

Cohn : Malgré ces avancées et un potentiel considérable, nous sommes encore à des années du développement, de l’acceptation et de l’homologation d’un vaccin sûr et efficace pour remplacer le vaccin BCG vieux de plus de 100 ans.