2023-11-22 20:00:06
Dans la maladie d’Alzheimer et les démences associées, le déclin cognitif est provoqué par l’accumulation excessive d’une protéine cérébrale normale appelée tau. Là où la protéine Tau s’accumule, le tissu cérébral voisin commence à dégénérer et à mourir.
Désormais, des chercheurs du École de médecine de l’Université de Washington à Saint-Louis (États-Unis) ont découvert, chez la souris, que les dépôts de tau de type Alzheimer dans le cerveau entraînent l’accumulation d’une forme de cholestérol, connue sous le nom d’esters de cholestérol, et que la réduction des niveaux d’esters de cholestérol aide à prévenir les lésions cérébrales et les changements de comportement.
“Cela a des implications thérapeutiques importantes”, souligne l’auteur principal David M. Holtzman, “Le composé que nous avons utilisé dans cette étude a des effets secondaires qui le rendent impropre à son utilisation chez l’homme. “Mais si une thérapie pouvait être développée pour réduire les esters de cholestérol dans les cellules cérébrales sans effets secondaires inacceptables, ce serait un candidat prometteur à tester dans les maladies neurodégénératives.”
Les résultats sont publiés dans la revue ‘Neurone‘.
Le lien entre le cholestérol et la démence n’est pas aussi farfelu qu’il y paraît. Le plus grand facteur de risque génétique de la maladie d’Alzheimer est l’APOE, un gène impliqué dans l’activation des cellules immunitaires du cerveau. Lorsque ces cellules sont activées de la mauvaise manière ou au mauvais moment, elles peuvent endommager les tissus cérébraux. Mais l’APOE joue également un autre rôle important dans l’organisme : elle transporte le cholestérol et d’autres lipides dans le sang. A ce titre, il joue un rôle dans l’athérosclérose.
Et de plus en plus d’études lient l’athérosclérose et les troubles cognitifs. Ainsi, une étude récente publiée dans ‘The Lancet : une longévité en bonne santé‘et effectué dans le Centre national de recherche cardiovasculaire (CNIC) a montré que l’athérosclérose –l’accumulation de plaques graisseuses dans les artères– et ses facteurs de risque associés, en plus d’être les principales causes de maladies cardiovasculaires, sont également impliqués dans les altérations cérébrales typiques de la maladie d’Alzheimer, cause la plus fréquente de démence.
Pour étudier les liens entre l’APOE, les lipides et les lésions cérébrales, Holtzman et la première auteure Alexandra Litvinchuk, PhD, ont étudié des souris présentant un gène tau à haut risque qui les prédispose à accumuler du tau dans leur cerveau. Ces souris commencent à développer des signes de neurodégénérescence vers l’âge de 6 mois.. À l’âge de 9 mois et demi, leur cerveau est gravement endommagé et elles ne sont plus capables d’effectuer les tâches ordinaires de la vie des souris, comme construire correctement un nid.
Les souris portaient également une deuxième modification génétique : leurs propres gènes APOE avaient été supprimés et remplacés par une variante du gène APOE humain, APOE3, qui confère un risque moyen de maladie d’Alzheimer ; ou APOE4, qui double ou triple le risque de maladie d’Alzheimer ; ou alors ils n’avaient pas été remplacés du tout.
La recherche a révélé qu’APOE4 est liée à une distorsion du métabolisme des lipides dans le cerveau. Chez des souris tau âgées de 9 mois et demi atteintes d’APOE4, les mêmes zones du cerveau qui étaient atrophiées et endommagées ont également accumulé un excès de lipides, et selon un schéma étrange.
“Les microglies pleines de lipides deviennent hyperinflammatoires et commencent à sécréter des choses qui ne sont pas bonnes pour le cerveau”, explique Holtzman.
Par conséquent, l’élimination des lipides pourrait potentiellement réduire l’inflammation cérébrale et la neurodégénérescence.
Pour le savoir, Litvinchuk et Holtzman ont utilisé un agoniste du LXR, un membre d’une classe expérimentale de médicaments qui abaisse les niveaux de lipides dans les cellules. Les chercheurs ont administré le médicament, appelé GW3965, à des souris tau atteintes d’APOE4, à partir de l’âge de 6 mois. Les souris ont été testées à 9 mois et demi, date à laquelle leur cerveau aurait normalement subi des dommages considérables. Les souris ayant reçu le médicament ont conservé beaucoup plus de volume cérébral que celles ayant reçu un placebo.. Ils avaient également des niveaux de tau plus faibles, moins de cellules inflammatoires et d’inflammation, moins de perte de synapses dans leur cerveau et étaient plus doués pour construire des nids.
chez les humains
“Ce qui est passionnant, c’est que nous constatons tous ces effets dans un modèle animal qui partage de nombreuses caractéristiques avec les maladies neurodégénératives humaines”, explique Holtzman. « Cela montre que ce type d’approche pourrait être très prometteur. »
Il y a un obstacle majeur à la transposition de cette approche auprès des gens, prévient Holtzman. Les agonistes du LXR affectent également le métabolisme des lipides dans le foie, ils ont donc tendance à provoquer une stéatose hépatique. Les chimistes travaillent dur pour concevoir des agonistes du LXR sans cet effet secondaire. En cas de succès, les médicaments obtenus pourraient avoir des effets bénéfiques sur les maladies cardiaques et cérébrales.
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