La réponse au Ropeginterféron alfa-2b (Besremi) a été améliorée avec la présence du NFKB1 Haplotype rs230511 chez les patients atteints de polyglobulie vraie (PV) et de thrombocytémie essentielle (ET), selon les résultats d’une étude présentée lors du congrès annuel 2024 de l’ASH.1
NFKB1 Le rs230511 réduit l’inflammation et amplifie les réponses au Ropeginterféron alfa-2b dans les PV et ET.
Parmi 30 patients atteints de PV et 15 patients atteints d’ET, le NFKB1 L’haplotype rs230511 était plus fréquent chez ceux qui ont présenté une réponse hématologique complète (RCH) au traitement par Ropeginterféron alfa-2b (58,6 %) par rapport à ceux qui n’en ont pas eu (33,3 % ; P.
« PV et ET sont causés par des mutations dans les cellules souches hématopoïétiques [and although] La PV entraîne un taux d’hémoglobine élevé, l’ET est marquée par une augmentation du nombre de plaquettes », a déclaré Jihyun Song, PhD, professeur adjoint de recherche, Division d’hématologie et d’hémopathies malignes, Huntsman Cancer Institute de l’Université de l’Utah, Salt Lake City, lors d’une présentation. des données. « Les facteurs génétiques de ces troubles sont différents. Le PV est lié au gain de mutation fonctionnelle[s] dans JAK2 et ET est causée par des mutations de JAK2, CALRet/ou MPL. Cependant, les deux troubles entraînent une signalisation hyperactive de la voie JAK-STAT qui joue un rôle clé dans l’expression accrue des gènes inflammatoires ; l’une des caractéristiques du PV et de l’ET est l’inflammation chronique. Cette inflammation chronique augmente la gravité de la maladie, et y remédier est un aspect essentiel de la gestion de ces troubles.
Les inhibiteurs de JAK ne normalisent pas complètement l’inflammation élevée dans PV et ET, ce qui suggère que d’autres voies au-delà de la voie JAK-STAT contribuent à l’inflammation chronique, a poursuivi Song. NFKB1 joue un rôle central dans l’inflammation en tant que régulateur principal de l’inflammation dans les cas de PV et d’ET, car cette voie est activée dans ces maladies, a-t-elle déclaré.
En novembre 2021, la FDA a approuvé le Ropeginterféron alfa-2b pour le traitement des patients adultes atteints de PV.2 La décision réglementaire a été étayée par les résultats de l’étude de phase 1/2 PEGINVERA(NCT01193699), qui a démontré que les patients ayant reçu le traitement par interféron ( n = 51) ont connu un taux de CHR de 61 %. Notamment, le Ropeginterféron alfa-2b a été le premier agent approuvé en PV que les patients sont autorisés à recevoir quel que soit leur historique de traitement.
Pour mener leur étude, Song et ses coauteurs ont identifié des variantes génétiques associées à l’adaptation à haute altitude au sein des populations andines, éthiopiennes et tibétaines.1 Les enquêteurs ont noté que même si les individus éthiopiens et tibétains maintenaient des taux d’hémoglobine similaires à ceux observés au niveau de la mer, les individus andins présentaient des taux d’hémoglobine plus élevés. niveaux d’hémoglobine par rapport au niveau de la mer et aux populations européennes de haute altitude.
Pour déterminer pourquoi c’était le cas, les auteurs de l’étude ont effectué une analyse du transcriptome complet des granulocytes de 7 individus Aymaran et de 4 individus européens vivant à 4 000 m d’altitude à La Paz, en Bolivie. Ils ont découvert que la plupart des gènes dérégulés étaient impliqués dans la voie inflammatoire, notamment la voie NF-KB. À l’aide de la base de données STRING, les enquêteurs ont effectué une analyse protéine-protéine qui a démontré que NFKB1 a été mis en évidence comme un demi-gène.
Après une analyse transcriptionnelle complète, les enquêteurs ont identifié 3 nouvelles transcriptions alternativement épissées de NFKB1 (COMME-NFKB1): exon 14 sauté (AS1), exon 5 sauté (AS2) et les deux exons 4 et 5 sautés (AS3). Ces AS-NFKB1 les transcriptions ont été observées à des niveaux plus élevés chez les individus Aymaran que chez les individus européens.
“NFKB1 est un composant crucial du facteur de transcription NF-KB [and] a une fonction de porte dans l’inflammation, agissant à la fois comme inducteur et comme suppresseur de l’inflammation », a expliqué Song. “Pour identifier toute signature génétique associée à l’épissage NFKB1 étiquettes de transcription, nous avons examiné le séquençage du génome entier [data] et trouvé NFKB1 rs230511. Ceci était plus fréquent dans 2 populations andines, Aymaran et Quechuan, et était également présent dans d’autres populations. NFKB1 est un régulateur clé de l’inflammation et nous avons constaté que les individus porteurs de l’allèle enrichi en Aymaran [T] ont une expression des gènes inflammatoires et des niveaux de protéines plus élevés.
La plupart des individus Aymara (87,8%) et Quechuan (76%) ont exprimé le NFKB1 allèle enrichi en rs230511. Comparativement, il était présent chez les individus tibétains (36,4 %), chinois Han (38,8 %), européens (33,4 %) et yorubans (0,9 %) à des taux beaucoup plus faibles.
«Nous avons mené une expérience pour tester si AS-NFKB1 modifie l’expression des gènes inflammatoires sous un stress inflammatoire [when] induit par le facteur de nécrose tumorale [TNF] traitement », a déclaré Song. « En utilisant une lignée cellulaire de neutrophiles HL60, nous avons transfecté des plasmides contenant chacun NFKB1 variante et traité la cellule [line] avec ou sans TNF.
Cytoplasmique NFKB1 n’a montré aucune différence significative dans aucune condition. Cependant, le traitement au TNF a induit une translocation nucléaire de NFKB1. En plus, NFKB1 variantes d’épissure réduites NFKB1 translocation par rapport à canonique NFKB1. Surexpression de NFKB1 les variantes d’épissage ont induit l’expression de gènes inflammatoires et le NFKB1 les variantes ont diminué l’expression des gènes inflammatoires sous le stress inflammatoire dû au traitement par TNF.
Des données supplémentaires de l’étude ont montré que les patients n’ayant pas présenté de CHR présentaient les génotypes C/C et T/T à des taux de 44,44 % et 22,22 %, respectivement. Ces taux respectifs étaient de 34,48 % et 6,90 % chez ceux ayant obtenu un CHR. Les individus porteurs du génotype C/T ou T/T présentaient également une expression des gènes inflammatoires significativement inférieure à celle des individus porteurs du génotype C/C.
“Nous avons observé un niveau plus faible d’expression des gènes inflammatoires dans les PV et ET avec le génotype C/T, et ces patients sont plus susceptibles d’obtenir des CHR grâce au traitement par Ropeginterféron alfa-2b”, a déclaré Song en conclusion. « Ces résultats suggèrent que NFKB1 pourrait servir de biomarqueur pour la réponse au traitement dans les cas PV et ET.
Divulgations: Dr Chanson n’a partagé aucune divulgation pertinente.
Références
- Song J, Kim SJ, Prchal JT. Andin enrichi NFKB1 L’haplotype réduit l’inflammation et améliore la réponse au Ropeginterféron alfa-2b dans la polycythémie vraie (PV) et la thrombocytémie essentielle (ET). Sang. 2024;144(supplément 2) :LBA-4. est ce que je:10.1182/sang-2024-213103
- La FDA approuve le traitement des maladies sanguines rares. FDA. 12 novembre 2021. Consulté le 10 décembre 2024.
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