Alors que la recherche continue de progresser dans la prévention de la morbidité et de la mortalité liées à la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo ASCT), un groupe de chercheurs a compilé les dernières avancées dans la prévention et le traitement de la complication, en publiant leur revoir dans Frontières en immunologie.
Ces dernières années ont mis sur le marché de nouvelles approches thérapeutiques de la GVHD, pour lesquelles les corticostéroïdes constituent le pilier du traitement. Notamment, les inhibiteurs de la Janus kinase (JAK) ont apporté une nouvelle classe de traitement à la GVHD. Le ruxolitinib a reçu pour la première fois un feu vert de la FDA en 2019 pour le traitement de la GVHD réfractaire aux stéroïdes et a depuis obtenu l’approbation pour les maladies chroniques et a étendu son utilisation à une population plus large de patients.
“Avec plusieurs approbations récentes de la FDA pour la GVHD aiguë et chronique, la séquence optimale de ces thérapies est inconnue et certaines manifestations de la GVHD peuvent favoriser un agent par rapport à d’autres”, ont expliqué les chercheurs. « On ne sait pas non plus comment combiner au mieux les inhibiteurs de JAK avec les thérapies GVHD existantes. Dans le monde réel, le ruxolitinib est souvent associé à d’autres immunosuppresseurs, tels que les corticostéroïdes, les inhibiteurs de la calcineurine, le mycophénolate, le bélumosudil et la photophérèse extracorporelle, bien qu’il existe peu d’essais cliniques prospectifs pour guider l’utilisation de ces associations. La poursuite du développement de nouveaux traitements pour le traitement de la GVHD reste essentielle.
Les experts notent que les inhibiteurs de JAK pourraient contribuer à améliorer les plateformes de prophylaxie GVHD existantes | Crédit d’image : dizain – stock.adobe.com
En dehors du ruxolitinib, l’itacitinib a été étudié pour une utilisation chez les patients naïfs de stéroïdes atteints de GVHD aiguë. Après des données prometteuses lors d’essais préliminaires, le traitement n’a pas atteint son critère d’évaluation d’efficacité prédéfini dans l’essai de phase 3 GRAVITAS-301 (NCT03139604). L’essai a inclus environ 430 patients randomisés pour recevoir l’inhibiteur de JAK en association avec des stéroïdes, ou des stéroïdes et un placebo. Au jour 28, les taux de réponse globaux étaient de 74 % pour le bras itacitinib et de 66 % pour le bras placebo.
“Compte tenu de la morbidité associée à la GVHD aiguë et chronique, l’amélioration des plateformes de prophylaxie GVHD existantes grâce à l’incorporation d’inhibiteurs de JAK est une prochaine étape naturelle”, ont noté les chercheurs. Actuellement, les approches standard pour la prophylaxie de la GVHD incluent des inhibiteurs de la calcineurine comme le tacrolimus, généralement en association avec le méthotrexate (MTX) ou le mycophénolate mofétil, qui inhibent l’activation médiée par l’interleukine-2 et la prolifération des lymphocytes T.
Certains chercheurs ont exploré l’utilisation du ruxolitinib en association avec le tacrolimus et le MTX pour la prophylaxie aiguë de la GVHD. Un essai multicentrique de phase 2 portant sur 43 patients atteints de myélofibrose primaire ou secondaire a montré que le régime entraînait un taux de survie sans rechute et sans GVHD de 74 % à 1 an. Les résultats en matière d’innocuité étaient similaires à ceux observés dans les études précédentes, avec des événements indésirables incluant la thrombocytopénie, la neutropénie et l’anémie. Une étude distincte de phase 2 a testé la même combinaison que l’entretien pour la GVHD chronique chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë ou d’un syndrome myélodysplasique, montrant une incidence de GVHD chronique sur un an de 27 % et une incidence de la maladie sur un an nécessitant une incidence de traitement systémique de 8,4 %.
Plusieurs études pilotes sur le ruxolitinib seul ont été lancées, dont une étude ouverte sur le traitement utilisé chez les patients atteints de myélofibrose subissant une allo-HSCT. Administré pendant la période de péritransplantation, le ruxolitinib à une dose plus faible était associé à une incidence cumulée de 17 % de GVHD de grade 2/3 et à une dose plus élevée était associé à une incidence cumulée de 11 % de maladie de grade 2/3.
D’autres inhibiteurs de JAK, notamment le baricitinib, le pacritinib et l’itacitinib, ont été et continuent d’être explorés. Suite aux résultats prometteurs d’une étude de phase 1 menée auprès de 24 patients subissant une greffe d’un donneur compatible (MSD) ou d’un donneur non apparenté (MUD), le baricitnib fait l’objet d’études plus approfondies. De même, une étude de phase 1 portant sur 12 patients a donné des résultats prometteurs pour le pacrtinib en association avec le sirolimus et le tacrolimus à faible dose pour prévenir la GVHD chez les patients subissant une allo-HSCT MSD ou MUD.
Référence
Togni E, Cole O, Abboud R. Janus kinase inhibition dans le traitement et la prévention de la maladie du greffon contre l’hôte. Immunol avant. Publié en ligne le 5 février 2024. oi:10.3389/fimmu.2024.1304065
2024-03-12 18:43:44
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