La science envoie des renforts à l’immunothérapie pour anéantir le cancer | Santé et bien-être

L’immunothérapie a révolutionné la lutte contre le cancer, remportant des batailles impensables et sauvant d’un sort désastreux des personnes presque désespérées. En un peu plus d’une décennie, ces médicaments, qui stimulent le système immunitaire lui-même pour annihiler les cellules malignes, ont modifié le pronostic de nombreuses tumeurs, mais leur impact reste encore inégal : ils n’arrivent pas partout. Certains patients présentent des réponses très durables ; d’autres pour qui cela fonctionne pendant un certain temps, mais qui rechutent ensuite ; et certains dont les cellules tumorales parviennent toujours à échapper à l’attaque de ces médicaments. Les scientifiques estiment cependant que l’immunothérapie n’a pas encore exploité tout son potentiel et ont commencé à tester différentes combinaisons avec d’autres traitements pour renforcer son effet.

Dans cette course pour tirer le meilleur parti de l’élite des thérapies oncologiques, deux enquêtes indépendantes publiées ce jeudi dans la revue Science ont prouvé que la combinaison d’un type d’immunothérapie – les inhibiteurs de points de contrôle – avec un médicament ciblé (les inhibiteurs de JAK) améliore la réponse des patients atteints d’un cancer du poumon et d’un lymphome hodgkinien résistant à d’autres traitements. Jerry Zak, chercheur au Département d’immunologie et de microbiologie du Scripps Research Institute en Californie et auteur de l’étude sur le lymphome hodgkinien, assure que les essais sont limités et encore à leurs débuts, mais les résultats sont prometteurs : « L’immunothérapie n’a pas atteint son plein potentiel. Dans ce cas, nous pensons que les inhibiteurs de JAK remodèlent le système immunitaire pour le rendre plus réactif aux inhibiteurs de points de contrôle. Dans d’autres cas, les thérapies combinées pourraient surmonter les principales voies de résistance détournées par les cellules tumorales pour échapper au système immunitaire », explique-t-il.

Les inhibiteurs de point de contrôle sont des médicaments qui lèvent les freins moléculaires qui empêchent le système immunitaire d’attaquer les cellules malignes. Sans les obstacles créés par la tumeur, les lymphocytes peuvent désormais reconnaître sa présence et l’anéantir sans pitié. Mais il arrive parfois que les cellules immunitaires qui composent l’armée du corps soient épuisées après avoir combattu un agent malin. Ils n’en peuvent plus. Et dans ces cas-là, peu importe que l’immunothérapie lève les freins, car les lymphocytes sont tellement épuisés que la réponse immunitaire sera déficiente.

Les chercheurs des deux articles pensaient que s’ils parvenaient à moduler le système immunitaire, en réactivant ces cellules épuisées, cela pourrait contribuer à rendre les inhibiteurs de points de contrôle plus efficaces. Et ils ont commencé à rechercher des molécules capables d’inverser cet épuisement lymphocytaire. « De manière inattendue », explique Zak par courrier électronique, en 2019, ils ont découvert que les inhibiteurs de JAK sauvaient certaines cellules immunitaires de l’épuisement. «C’était inattendu car les inhibiteurs de JAK, qui sont cliniquement approuvés principalement pour les troubles inflammatoires auto-immuns tels que l’arthrite, sont considérés comme immunosuppresseurs et devraient donc entraver plutôt qu’améliorer l’immunothérapie antitumorale. “Nous avons pensé que cette contradiction était conceptuellement intéressante et potentiellement nouvelle, c’est pourquoi nous avons conçu davantage d’expériences pour obtenir des inhibiteurs de JAK dans le contexte de l’immunothérapie du cancer”, explique le scientifique.

Il s’avère que la protéine JAK est étroitement liée à la production d’interféron et à l’ensemble de la réponse inflammatoire qui se produit en cas d’attaque du corps (qu’il s’agisse d’une plaie, d’un coup ou d’une tumeur). En cas de blessure, le corps produit des substances chimiques, telles que des cytokines, qui produisent une réponse immunitaire pour tenter de guérir la partie endommagée. Mais dans le cancer, en particulier, une sorte de paradoxe se produit : l’exposition à des cytokines, comme l’interféron, peut aider le système immunitaire à combattre les cellules malignes, mais une exposition prolongée peut également générer l’effet inverse et provoquer une immunosuppression qui permet la prolifération des tumeurs.

L’équilibre de cette double réponse inflammatoire est très compliqué et, selon les auteurs de l’étude sur le cancer du poumon, « rend difficile l’exploitation des bénéfices de l’activation des cytokines au cours de l’immunothérapie anticancéreuse, tout en évitant les conséquences néfastes ». Sur cette base, les scientifiques ont postulé que si les fonctions parfois opposées de cette activation des cytokines pouvaient être correctement modulées, l’efficacité de l’immunothérapie pourrait être améliorée et le développement de résistances atténué.

Mieux contrôler la tumeur

Et c’est là qu’entrent en jeu les inhibiteurs de JAK, capables de réactiver et de faire proliférer les lymphocytes qui vont contribuer à la réponse immunitaire. « Dans plusieurs modèles expérimentaux, la combinaison de l’inhibition de JAK avec l’inhibition des points de contrôle a conduit à un contrôle plus efficace des tumeurs et à une survie plus longue. Mécaniquement, nous pensons que la synergie s’explique par le fait que l’inhibition de JAK inhibe les cellules myéloïdes suppressives, un mécanisme notoire de suppression immunitaire dans le cancer », explique Zak.

Dans l’essai sur le lymphome hodgkinien, les chercheurs ont recruté 19 patients atteints d’une tumeur sanguine résistante à d’autres traitements, y compris la monothérapie par inhibiteur de point de contrôle. Tous ont reçu du ruxolitinib, un inhibiteur de JAK, en association avec du nivolumab, une immunothérapie déjà approuvée pour différentes tumeurs dans d’autres contextes cliniques. Et ils ont constaté que 87 % des patients étaient encore en vie à deux ans, une survie bien supérieure à celle enregistrée parmi ceux qui ont reçu une immunothérapie seule : seuls 24 % ont survécu après deux ans. “Dans cette population de patients, ces taux de réponse sont remarquables et ont dépassé nos attentes”, a déclaré Zak.

Blanca Sánchez, hématologue à l’Hôpital del Mar, souligne que cette recherche est « très importante ». « Lorsque les inhibiteurs de points de contrôle échouent, la situation est dramatique et le pronostic est très sombre. Ce constat nous donne de l’espoir. C’est très important car cela peut ouvrir des voies thérapeutiques pour les patients qui ont un mauvais pronostic », explique le spécialiste, qui n’a pas participé à la recherche.

“Les thérapies combinées pourraient surmonter les principales voies de résistance détournées par les cellules tumorales pour échapper au système immunitaire.”

Jerry Zak, chercheur au Département d’immunologie et de microbiologie du Scripps Research Institute en Californie

L’étude sur le cancer du poumon, avec une approche thérapeutique similaire à celle du lymphome de Hodgkin, donne également des résultats favorables. En un ensayo en fase II, los investigadores reclutaron a 21 pacientes con un tumor metastásico de pulmón de células no pequeñas y les administraron itacitinib, que también se dirige a la vía JAK, en combinación con la inmunoterapia pembrolizumab, que es otro inhibidor de puntos de contrôle. La survie médiane sans progression était de près de deux ans, contre 10 mois observés dans d’autres études dans lesquelles l’immunothérapie seule était administrée.

Andy Minn, Professeur de radiologie oncologie à l’Université de Pennsylvanie et auteur des travaux sur le cancer du poumon, affirme que l’ajout d’inhibiteurs de JAK aux immunothérapies peut améliorer les fonctions immunitaires qui impliquent plusieurs cellules immunitaires différentes et plusieurs voies de signalisation des cytokines. Le scientifique souligne la robustesse des conclusions, dans le même sens, des deux études complémentaires : « Je pense que cela suggère les nombreuses façons dont les inhibiteurs de JAK peuvent améliorer les anti-PD1. [un tipo de inhibidores de puntos de control] et les nombreux scénarios cliniques dans lesquels ils pourraient potentiellement être bénéfiques.

« C’est une stratégie très intéressante, ce n’est pas n’importe quoi d’autre. L’immunothérapie est l’un des piliers fondamentaux du cancer, mais certains patients développent une résistance. La stratégie consistant à incorporer des médicaments qui rétablissent une immunité éventuellement épuisée est intéressante », déclare Mariano Provencio, porte-parole de la Société espagnole d’oncologie médicale (SEOM). L’oncologue, spécialiste du cancer du poumon, assure que, bien que les études soient « préliminaires, elles se complètent et donnent de la cohérence » à cette stratégie thérapeutique. « Le plus important est de reconnaître que la plasticité de la réponse immunitaire fait que, grâce à ces médicaments, les lymphocytes épuisés et épuisés sont restaurés. Alors, avec une drogue tu lèves les freins [que pone el tumor al sistema inmune] et avec un autre, vous rendez actives les cellules immunitaires épuisées », explique Provencio.

Les experts soulignent également que les inhibiteurs de JAK sont des médicaments commercialisés et bien connus des spécialistes d’autres contextes cliniques. “Cela facilite le développement du médicament et accélère tout car nous connaissons déjà la toxicité et les précautions à prendre”, explique le porte-parole de la SEOM. Sánchez est d’accord : « Cela nous apporte beaucoup de calme car nous sommes déjà habitués à manipuler ce médicament. »

Stratégie de tumeurs multiples

Les experts estiment qu’il est possible que cette stratégie combinée réussisse au-delà du cancer du poumon ou du lymphome hodgkinien. Zak note que dans leurs modèles précliniques, « plusieurs types de cancer ont été contrôlés plus efficacement avec la thérapie combinée qu’avec chaque thérapie seule ». Et il ajoute que le fait que ses collègues aient utilisé un inhibiteur de JAK différent et une immunothérapie différente dans le cancer du poumon conforte son hypothèse selon laquelle « l’inhibition de JAK cible un vaste mécanisme de suppression immunitaire partagé par de nombreux types de tumeurs différents ». « Si cette hypothèse est vraie, les patients atteints de divers types de cancer, notamment le cancer du poumon, le lymphome, le cancer colorectal et le cancer du rein, pourraient bénéficier de cette thérapie. Plutôt que de cibler des mutations spécifiques propres à une tumeur, cette thérapie remodèle le système immunitaire pour contrecarrer certaines des perturbations médiées par les cytokines dans une réponse immunitaire antitumorale. « Il s’agit d’un phénomène général qui, en théorie, pourrait s’appliquer à de nombreux types de tumeurs. »

La combinaison de médicaments visant à exploiter le potentiel de l’immunothérapie ne fait que commencer. « Malgré l’introduction de l’immunothérapie, nous avons toujours le problème que certains patients ne répondent pas ou ne progressent pas avec le temps. La combinaison de médicaments est ce qui se fait massivement aujourd’hui avec la chimiothérapie, la radiothérapie et les thérapies ciblées », explique Edurne Arriola, oncologue à l’hôpital del Mar.

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