Introduction
Comment les ARN longs non codants peuvent-ils être utilisés dans le diagnostic du cancer ?
Comment les ARN longs non codants peuvent-ils être utilisés dans le pronostic du cancer ?
Comment les longs ARN non codants peuvent-ils être utilisés dans le traitement du cancer ?
Références
Lectures complémentaires
Les ARN longs non codants (lncRNA) sont des sections d’ARN de plus de 200 nucléotides de longueur qui ne sont pas traduites en protéines, restant dans le noyau après la transcription à une concentration relativement faible par rapport aux petits non codants, micro, petits interférents ou autres types d’ARN. Les LncARN interagissent avec les protéines, l’ARN et l’ADN dans la cellule pour réguler la transcription et l’expression des gènes par un certain nombre de méthodes, agissant également comme précurseurs d’autres types d’ARN plus courts.
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Introduction
Les LncRNA sont impliqués dans diverses voies de signalisation. Dans le génome désordonné des cellules cancéreuses, ces voies peuvent être régulées à la hausse ou à la baisse, l’ARNlnc agissant potentiellement comme un oncogène ou un suppresseur de tumeur. Il est important de noter que l’ARNlnc fortement exprimé peut être détecté dans des échantillons de sang périphérique ou de tissus et peut être utile comme biomarqueur du cancer dans le diagnostic et le pronostic.
Comme les lncRNA sont impliqués dans divers processus cellulaires, une compréhension complète de leur fonction et de leur activité a également des implications pour le développement de thérapies contre le cancer, où le contrôle de l’expression et de la fonction des lncRNA pourrait être exploité pour éliminer ou supprimer les tumeurs.
L’avancement de la technologie de séquençage de gènes à haut débit au cours des dernières décennies a fourni des informations abondantes sur l’ARNlnc et ses rôles possibles dans le développement du cancer. Bien que seul un petit nombre soit actuellement suffisamment bien compris pour être étudié dans des essais cliniques, moins encore sont actuellement exploités en clinique. La fonction et l’applicabilité diagnostique, pronostique et thérapeutique de divers ARNnc seront discutées plus en détail ci-dessous.
Comment les ARN longs non codants peuvent-ils être utilisés dans le diagnostic du cancer ?
Un certain nombre d’ARNlnc spécifiques ont été identifiés comme des biomarqueurs diagnostiques potentiels indiquant des types particuliers de cancer. Dans certains cas, plusieurs types de cancer se sont avérés provoquer la surexpression des mêmes ARNlnc. L’un des biomarqueurs lncRNA les plus largement utilisés est PCA3, dont l’expression est régulée à la hausse de 60 à 100 fois dans 95 % des cancers de la prostate. De manière utile, une expression accrue de PCA3 peut être observée dans des échantillons d’urine. Cependant, le biomarqueur n’est pas utile pour différencier les tumeurs bénignes des tumeurs malignes ; ainsi, d’autres biomarqueurs sont généralement sondés simultanément.
Un autre biomarqueur lncRNA couramment étudié lors du diagnostic du cancer du sein est H19, où les patients présentent des niveaux élevés dans le plasma sanguin circulant avec une sensibilité très élevée. H19 est lié à un grand nombre de miARN de signalisation importants en ce qui concerne la réponse cellulaire au cancer. C’est également un précurseur du miR-675 oncogène, qui contribue à la résistance à l’apoptose et à l’augmentation de la prolifération cellulaire, également un biomarqueur utile du cancer à part entière.
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Fait intéressant, H19 est également un biomarqueur utile dans le diagnostic du cancer gastrique en combinaison avec d’autres biomarqueurs lncRNA HOX transcript antisense intergenic RNA (HOTAIR) et métastases associées poumon adénocarcinome transcript 1 (MALAT1), et les différences de niveaux d’expression entre chaque biomarqueur peuvent être utiles dans le pronostic. Les différences de séquence d’ARN H19 entre les individus sous la forme de polymorphismes nucléotidiques simples peuvent également indiquer un risque de cancer, où des génotypes particuliers ont été associés à une diminution du risque de cancer de la vessie.
Comment les ARN longs non codants peuvent-ils être utilisés dans le pronostic du cancer ?
La concentration d’ARNlnc biomarqueurs dans le sang ou l’urine peut indiquer le stade et la progression du cancer et, par conséquent, présenter une utilité pour prédire les résultats de la maladie. Cependant, comme discuté, de nombreux biomarqueurs ne peuvent pas indiquer si une tumeur est bénigne sans également étudier d’autres marqueurs associés, et la présence et la concentration d’une variété de biomarqueurs sont prises en compte lors du pronostic.
Les lncRNA HOTAIR et MALAT1 susmentionnés peuvent être régulés positivement dans divers cancers, bien que leur présence et leur génotype puissent en outre indiquer l’état et la progression de la maladie dans des cancers spécifiques. Par exemple, dans les cancers gastriques, la présence de HOTAIR dans le sang est associée à une diffusion péritonéale et suggère une métastase cancéreuse, prédisant une survie globale plus faible.
De même, une expression élevée de MALAT1 indique généralement un mauvais pronostic dans de nombreux cancers, la progression de certains, comme le carcinome hépatocellulaire, étant étroitement liée à l’expression de MALAT1. En revanche, le rôle de ce biomarqueur dans d’autres cancers, comme celui du sein, est moins clair. Dans certains cas, MALAT1 interagit avec miR-1 et CDC42 pour améliorer la migration cellulaire, tandis que d’autres chercheurs ont rapporté que l’ARNlnc agit comme un suppresseur de métastases en empêchant la liaison du facteur de transcription TEAD avec des protéines co-activatrices.
Comment les longs ARN non codants peuvent-ils être utilisés dans le traitement du cancer ?
L’implication diversifiée des lncRNAs dans une variété de processus cellulaires en fait des cibles prometteuses pour le traitement du cancer, soit par la promotion ou l’inhibition de leur transcription. Par exemple, lorsqu’un lncRNA s’avère améliorer la métastase tumorale, un brin d’ARN antisens à l’lncRNA peut être produit qui se lie fortement avec et le désactive.
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Cependant, comme l’ARNlnc est généralement fonctionnellement présent dans le noyau des cellules cancéreuses, la livraison de brins antisens intacts à cet endroit pose un problème. La livraison de brins d’ARN sensibles directement au noyau à l’aide de véhicules de livraison de nanoparticules a été largement réalisée pour des brins d’ARNm plus courts dans la recherche et la clinique. Des méthodes similaires ont montré du succès pour l’ARNlnc beaucoup plus grand, utilisant généralement des véhicules de livraison liposomiques capables de traverser directement la membrane cellulaire pour libérer leur cargaison dans le cytoplasme à proximité du noyau.
L’expression de l’ARNnc peut également être éliminée à l’aide d’une technologie d’édition de gènes telle que CRISPR/Cas9, faisant taire l’expression directement au niveau génomique. Cependant, en raison du chevauchement des loci avec les gènes voisins, le silençage CRISPR/Cas9 peut avoir un impact négatif grave sur leur expression.
En outre, un mécanisme de ciblage hautement spécifique à la cellule cancéreuse doit être utilisé pour assurer un minimum d’effets hors cible, c’est-à-dire que l’arrêt systémique de la production d’ARNnc n’est pas souhaité. Encore une fois, les véhicules de livraison de nanoparticules portant des ligands de ciblage capables d’interagir avec des récepteurs surexprimés à la surface des cellules cancéreuses fournissent une solution probable à la spécificité de l’ARNlnc, où la protéine thérapeutique pourrait être co-chargée pour encourager sa livraison ciblée.
Références
- Qian, Y., Shi, L. & Luo, Z. (2020). Longs ARN non codants dans le cancer : implications pour le diagnostic, le pronostic et la thérapie. Frontières en médecinesept.
- Zhang, Y., Chen, X., Lin, J. et Jin, X. (2021). Fonctions biologiques et signification clinique des longs ARN non codants dans le cancer de la vessie. Découverte de la mort cellulaire, sept(1). https://doi.org/10.1038/s41420-021-00665-z
- Liu, Y., Ding, W., Yu, W., Zhang, Y., Ao, X. et Wang, J. (2021). ARN longs non codants : biogenèse, fonctions et signification clinique dans le cancer gastrique. Thérapie moléculaire – Oncolytique, 23458–476. https://doi.org/10.1016/j.omto.2021.11.005
