La thérapie cellulaire révolutionnaire CAR-T cherche à aller au-delà du cancer du sang | Santé et bien-être

Il existe un traitement contre le cancer qui, en seulement une décennie, a révolutionné le pronostic des tumeurs sanguines. Il s’agit de la thérapie cellulaire CAR-T, un immense travail de génie génétique qui consiste à extraire du patient des lymphocytes T – un type de cellules immunitaires responsables de la défense de l’organisme -, à les modifier en laboratoire pour les rendre plus efficaces et à les rendre plus efficaces. au patient afin qu’il puisse mieux combattre la tumeur. Cela ressemble à de la science-fiction, admettent ses promoteurs, mais c’est aussi réel qu’il a déjà donné lieu à des milliers de victoires impensables. Et ceux qui restent. La thérapie CAR-T a été établie avec succès dans le traitement d’une poignée de cancers hématologiques, comme certaines leucémies ou lymphomes, mais elle a encore un problème en suspens : les tumeurs solides, pour lesquelles elle n’a pas obtenu de résultats favorables. Une enquête publiée ce mercredi dans le magazine Avancées scientifiquesCependant, cela ouvre une nouvelle voie pour amener cette thérapie cellulaire révolutionnaire au-delà du cancer du sang : dans une étude sur des modèles animaux, des scientifiques du Montefiore Einstein Cancer Center à New York ont ​​montré qu’une version plus puissante et optimisée du CARs-T améliore la survie chez souris atteintes d’une tumeur cérébrale, d’un cancer du pancréas et du poumon.

La biologie des tumeurs solides, beaucoup plus complexe, a été la pierre angulaire du succès de la thérapie CAR-T au-delà du cancer du sang. Dr. microenvironnement tumoral immunosuppresseur très fort, qui inhibe la persistance du CAR-T et induit l’épuisement du CAR-T (manque de fonction) vivant“, Expliquer. Il n’est pas non plus facile de trouver des antigènes tumoraux à la surface des cellules malignes, qui sont des molécules qui fonctionnent comme une sorte de leurre, une lettre d’introduction à la tumeur qui aide le système immunitaire à identifier quelles cellules sont malignes. Dans les thérapies CAR-T, la sélection de l’antigène est essentielle car l’activité des lymphocytes T génétiquement modifiés est dirigée contre les cellules tumorales qui expriment cet antigène particulier.

Dans sa nouvelle recherche, Zang, qui est également directeur fondateur de l’Institut d’immunologie du cancer du Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center, s’est joint aux tentatives de la communauté scientifique visant à créer de nouveaux CAR-T qui fonctionnent mieux dans les tumeurs solides. Et cela en repensant certaines parties de la structure de ces machines moléculaires pour créer un CAR-T plus efficace et plus puissant. Leur thérapie, qui utilise deux nouveaux mécanismes, a été testée sur des souris implantées avec plusieurs types de tumeurs solides humaines.

Le CAR-T conçu par l’équipe de Zang, baptisé TOP CAR (TMIGD2 Optimized Potent/Persistent CAR), cible un nouveau leurre, l’antigène B7-H3, une molécule présente sur les cellules tumorales et inhabituelle dans les tissus sains. “Nos études précédentes ont démontré que B7-H3 est largement exprimé non seulement dans les cellules tumorales solides humaines, mais également dans le système vasculaire tumoral, alors qu’il a une expression très limitée dans les tissus normaux”, explique le scientifique. Cette nouvelle cible, assure Zang, présente des avantages par rapport aux autres car « elle peut cibler de nombreux types de tumeurs solides » qui présentent cet antigène ; « il a un effet antiangiogénique », car il empêche la formation de vaisseaux sanguins par lesquels le cancer peut se nourrir ; et réduit l’immunosuppression générée par cet antigène dans le microenvironnement tumoral.

Mais Zang n’a pas seulement perfectionné la cible de l’attaque, il a également renforcé son CAR-T avec un nouveau costimulateur qui aide à activer les lymphocytes T pour attaquer les cellules tumorales. « Nous voulions que nos CAR non seulement lient les lymphocytes T aux tumeurs solides, mais aussi, en se liant spécifiquement au B7-H3, empêchent le B7-H3 d’interférer avec la capacité des lymphocytes T à attaquer et à détruire les cellules cancéreuses et leurs vaisseaux sanguins. » justifie le scientifique dans un communiqué de son institution.

Dans une conversation par courrier électronique, Zang se penche sur cette refonte du CAR-T et souligne les avantages de ce nouveau costimulateur, complètement différent de celui utilisé dans d’autres thérapies CAR-T approuvées par la FDA (l’agence américaine du médicament), dit-il. « Depuis 2017, la FDA a approuvé six thérapies CAR-T qui utilisent [las proteínas] CD28 ou 4-1BB comme co-stimulateurs, qui jouent un rôle important dans l’activation/l’épuisement et la persistance des cellules CAR-T. Notre TOP CAR utilise TMIGD2 comme costimulateur, ce qui est complètement différent des cellules CAR-T approuvées par la FDA. Notre TOP CAR a établi un pourcentage plus faible de cellules épuisées, de sorte que les cellules CAR-T ont un meilleur fonctionnement ; un pourcentage plus élevé de cellules de mémoire centrale, de sorte que les cellules CAR-T ont un meilleur fonctionnement et une meilleure persistance ; une proportion plus élevée de cellules T CD8/CD4 dans les tumeurs, de sorte que les cellules CAR-T ont une meilleure capacité à détruire les tumeurs et moins d’effets secondaires ; et ils ont produit moins de cytokines, donc les cellules CAR-T ont une meilleure persistance et moins d’effets secondaires associés aux cytokines », se félicite-t-il.

En termes de survie, dans les modèles animaux étudiés, Zang souligne que « par rapport à la troisième génération de CAR-T, le TOP CAR a montré des efficacités thérapeutiques ». Et il donne quelques exemples : le TOP CAR a permis à sept souris sur neuf atteintes de glioblastome (une tumeur cérébrale) de survivre, alors qu’avec l’autre CAR-T, seules trois sur neuf l’ont fait ; Dans les modèles de tumeurs pancréatiques humaines, quatre des sept souris traitées avec TOP CAR ont survécu, tandis qu’une seule sur sept a réussi à vivre après avoir reçu CAR-T de troisième génération. « Sur la base de nos résultats, nous souhaitons introduire prochainement cette nouvelle thérapie dans des essais cliniques chez des patients atteints de cancer, en particulier dans les tumeurs solides résistantes aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, comme les cancers du cerveau, du foie, du pancréas, de l’ovaire, de la prostate, etc. ..”, avance le scientifique.

Une première étape

L’étude de Zang n’est qu’une première étape, une nouvelle voie ouverte dans la voie que divers groupes de recherche à travers le monde ouvrent pour perfectionner les CAR-T et les adapter à différentes tumeurs, explique Alberto Mussetti, directeur de l’unité de transplantation de cellules hématopoïétiques et. Thérapie Cellulaire de l’Institut Catalan d’Oncologie de L’Hospitalet : « Pour les tumeurs solides, le CAR-T fonctionne très peu ou pas du tout. Dans de nombreux cas, parce qu’ils ne sont pas capables d’attaquer la tumeur solide. Cette étude pourrait être une stratégie prometteuse pour vaincre cette résistance et s’ajoute à la liste des tentatives de construction de nouveaux CAR-T », explique l’hématologue, qui n’a pas participé à cette recherche.

De son côté, Francisco Aya, oncologue à l’Hospital Clínic de Barcelone, rappelle que les grandes difficultés pour administrer CAR-T aux tumeurs solides sont de « trouver un antigène cible spécifique à la tumeur et qui ne soit pas partagé avec d’autres tissus sains ». , et aussi que cette thérapie atteint bien la masse cancéreuse, car ces tumeurs solides peuvent avoir autour d’elles un microenvironnement qui réprime l’attaque du système immunitaire. “Et en plus de reconnaître la cellule maligne, ces CAR-T doivent être accompagnés d’un costimulateur qui facilite la réponse cytotoxique.” [de las células del sistema inmune para aniquilar el tumor]». Le médecin, qui n’a pas non plus participé aux recherches de Zang, assure que cette étude « a trouvé un costimulateur différent, qui semble plus sûr et améliore le type de réponse » du système immunitaire. Mais il prévient que les résultats, pour l’instant, sont in vivo et in vitro et qu’il reste à voir si les résultats se traduisent lorsqu’ils sont testés sur des humains. « Cette étude reflète les efforts déployés dans le développement de ces thérapies, mais il est trop tôt pour être optimiste quant à ces stratégies. “Je ne lancerais pas les cloches en l’air”, souligne-t-il.

Vous pouvez suivre EL PAÍS Santé et bien-être dans Facebook, X e Instagram.