La résistance endocrinienne – une cause majeure de décès par cancer du sein – peut être étayée par un changement épigénétique appelé méthylation de l’ADN, ont découvert des chercheurs de l’Institut Garvan de recherche médicale. L’équipe a réussi à inverser cette méthylation pour réduire la croissance du cancer dans des modèles animaux dérivés de patients.
En utilisant une faible dose de décitabine, un médicament de thérapie épigénétique, actuellement utilisé pour traiter certains cancers du sang, les chercheurs ont considérablement supprimé la croissance des tumeurs du sein endocriniennes résistantes chez la souris et augmenté la durée de survie de 90 %. Cette découverte, qui sera testée dans un futur essai clinique de phase I, pourrait changer la donne pour les plus de 4 000 personnes qui reçoivent chaque année un diagnostic de cancer du sein résistant au système endocrinien rien qu’en Australie.
“Cette recherche a découvert une approche complètement nouvelle pour traiter le cancer du sein résistant au système endocrinien. Dans notre étude, nous avons non seulement identifié un nouveau mécanisme moléculaire expliquant comment la résistance endocrinienne pourrait se développer, mais nous avons également identifié un traitement actuellement utilisé en clinique qui peut cibler ce mécanisme avec précision », déclare le professeur Susan Clark, responsable du laboratoire d’épigénétique du cancer à Garvan et auteur principal de l’article publié dans Nature Biologie structurale et moléculaire.
Le changement épigénétique entraîne la résistance au traitement du cancer du sein
On estime que 70 % de tous les cancers du sein diagnostiqués sont positifs aux récepteurs des œstrogènes (ER+), ce qui signifie que leur croissance est activée par les œstrogènes, une hormone qui joue un rôle clé dans la santé sexuelle et reproductive des femmes. Bien qu’un traitement endocrinien qui supprime les œstrogènes dans l’organisme puisse ralentir ou arrêter la croissance de ces tumeurs, plus de 30 % des patients développent une résistance, leurs tumeurs n’ayant plus besoin d’œstrogènes pour se développer.
Dans une étude de 2020, l’équipe Garvan a étudié l’épigénome du cancer endocrinien-résistant, la couche d’instructions qui organise et régule l’activité de l’ADN, et a révélé que la résistance endocrinienne est liée aux groupes méthyle qui s’attachent aux régions régulatrices de l’ADN et modifient la structure 3D de l’ADN. à l’intérieur des cellules cancéreuses.
Nouvelle approche du traitement du cancer du sein
« Dans cette étude actuelle, nous avons entrepris d’inverser les modèles anormaux de méthylation et de restaurer la structure de l’ADN 3D dans les cancers du sein ER+ endocriniens résistants à l’aide d’une thérapie épigénétique », explique la première auteure, le Dr Joanna Achinger-Kawecka, responsable de l’épigénome 3D dans le cancer. Groupe à Garvan. “Nous avons découvert que la décitabine éliminait les groupes méthyle dans des régions régulatrices spécifiques de l’ADN, recâblant ainsi la structure 3D de l’ADN pour non seulement réactiver la production de récepteurs d’œstrogènes, mais également activer les gènes suppresseurs de tumeurs qui peuvent réduire la croissance du cancer.”
“Après avoir traité des tumeurs du cancer du sein résistantes au système endocrinien avec de la décitabine seule, nous avons été surpris de constater une réduction significative de la croissance du cancer chez la souris”, explique le professeur agrégé Clare Stirzaker, co-premier auteur, chef du groupe des biomarqueurs épigénétiques. “Cela met en valeur l’importance d’étudier les mécanismes moléculaires fondamentaux pour guider au mieux les traitements ciblés.”
La décitabine est une thérapie épigénétique approuvée par la FDA et la TGA, actuellement utilisée pour traiter avec succès certains cancers des cellules sanguines, notamment les syndromes myélodysplasiques, mais les études sur d’autres cancers sont limitées. Alors que l’étude actuelle s’est concentrée sur le cancer du sein ER+, les chercheurs affirment que le médicament pourrait également avoir un potentiel pour d’autres cancers endocriniens résistants dus à des changements épigénétiques.
“La prochaine étape de nos recherches consistera à tester la décitabine en association avec une thérapie endocrinienne, qui pourrait cibler encore plus efficacement ce cancer difficile à traiter”, explique le professeur Clark. “Nous espérons qu’une telle approche combinée marquera un tournant qui permettra d’obtenir des résultats cliniques nettement meilleurs.”
Cette recherche a été soutenue par le Conseil national australien de la santé et de la recherche médicale (subvention de projet n° 1128916), la National Breast Cancer Foundation (IIRS-21-047), le Cancer Council NSW (RG20-04 et RG16-02) et le Van Andel Institute Stand. Jusqu’à l’équipe de rêve sur l’épigénétique du cancer.
Le professeur Susan Clark est professeur conjoint, le Dr Joanna Achinger-Kawecka est maître de conférences conjoint et le professeur agrégé Clare Stirzaker est professeur agrégé conjoint à l’école clinique St Vincent, faculté de médecine et de santé, UNSW Sydney.
2024-01-09 23:13:52
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