Résultats publiés dans Thérapie moléculaire a examiné les résultats cliniques de l’immunogénicité du valoctocogène roxaparvovec, une thérapie génique à vecteur de virus adéno-associé de sérotype 5 (AAV5), chez des adultes atteints d’hémophilie A sévère inscrits à l’essai GENEr-8. L’étude a suivi 134 hommes adultes ayant reçu une seule perfusion intraveineuse de valoctocogène roxaparvovec et dont les réponses immunitaires ont été surveillées pendant 2 ans.1
L’étude s’est concentrée sur le développement de réponses immunitaires à la fois à la capside du vecteur AAV5 et à la protéine du facteur VIII humain (FVIII) exprimée par le transgène et sur la relation entre leur réponse à l’inflammation hépatique, à la sécurité et à l’activité du FVIII dans l’essai GENEr8-1. Les participants à l’étude souffraient d’hémophilie A sévère, définie comme ayant des niveaux d’activité du FVIII inférieurs à 1 UI/dL, et n’avaient aucun antécédent d’inhibiteurs du FVIII ou d’anticorps anti-AAV5 préexistants.
L’aloctocogène roxaparvovec, une thérapie génique à vecteur AAV5, a effectivement permis la production endogène de FVIII chez les adultes atteints d’hémophilie A sévère sans développer d’inhibiteurs du FVIII cliniquement significatifs.
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Aucun inhibiteur du FVIII n’a été détecté suite à l’administration de valoctocogène roxaparvovec. Tous les participants ont développé des anticorps anti-AAV5 durables et des réponses immunitaires cellulaires spécifiques de la capside de l’AAV5 ont été détectées chez la plupart des participants par un test immuno-enzymatique ponctuel lié à l’interféron-g 2 semaines après l’administration de la dose. Ces réponses ont diminué ou sont devenues négatives au cours des 52 premières semaines.
“Les réponses immunitaires étaient principalement dirigées vers la capside de l’AAV5 et ne montraient aucune association avec des changements dans l’activité du FVIII”, ont écrit les auteurs.
Les données sur les réponses immunitaires cellulaires spécifiques au FVIII étaient disponibles pour 123 des 134 participants. Ces réponses se sont révélées moins fréquentes et plus sporadiques que celles spécifiques à l’AAV5. L’étude n’a trouvé aucune association entre les réponses immunitaires cellulaires spécifiques au FVIII et les événements indésirables ou les modifications de l’activité du FVIII.
Les participants devaient être testés négatifs pour les anticorps anti-AAV5 préexistants lors du dépistage. Les chercheurs ont noté que 3 participants ont développé des anticorps anti-AAV5 détectables entre le dépistage et le jour 1 (25 à 42 jours), ont été traités avec du valoctocogène roxaparvovec et ont démontré une transduction efficace. « Ces participants ont quand même démontré une transduction efficace, avec des niveaux d’activité du FVIII aux semaines 152 ou 156 compris entre 2,0 et 9,2 UI/dL, par rapport à une activité moyenne du FVIII de 18,2 UI/dL et une activité médiane du FVIII de 8,2 UI/dL dans la population globale en ITT », a déclaré les auteurs.
L’étude a également évalué l’impact des anticorps totaux (TAb) et des inhibiteurs de transduction (TI) AAV5 apparus pendant le traitement. À la semaine 8, tous les participants étaient positifs aux TAbs et TI AAV5. “Les titres moyens d’AAV5 TAb ont atteint leur premier sommet à la semaine 36 et ont généralement été maintenus par la suite”, ont-ils écrit. L’activité médiane du FVIII n’a montré aucune corrélation avec les titres d’AAV5 TAB à la semaine 8 ou à la semaine 104.
L’événement indésirable le plus fréquemment observé était des taux élevés d’alanine aminotransférase (ALT), survenus chez 90,3 % des participants jusqu’à l’année 3.2. Au cours de la première année, 85,1 % des participants à l’étude ont présenté des élévations de l’ALT, généralement légères à modérées, et ont répondu aux stéroïdes.
“Ces résultats suggèrent que les premiers cas d’inflammation du foie, entre 3 et 6 mois après l’administration, peuvent être liés à des réponses immunitaires adaptatives chez certains individus et justifient donc un traitement aux corticostéroïdes”, ont noté les chercheurs. L’incidence des élévations de l’ALT a diminué au cours des années 2 et 3, de 29 % et 23,7 %, respectivement. Les élévations des taux d’ALAT qui ont commencé après 52 semaines n’ont pas été associées à des baisses imprévues de l’activité du FVIII ; ainsi, le traitement par corticostéroïdes n’a pas été jugé bénéfique.
“Les élévations ultérieures de l’ALT (R6 mois après l’administration) peuvent être médiées par d’autres mécanismes qui restent mal définis et nécessitent des recherches plus approfondies. Par conséquent, les bénéfices du traitement aux corticostéroïdes pour ces élévations secondaires de l’ALT doivent être soigneusement considérés”, ont conclu les auteurs.
Les références
1. Long BR, Robinson TM, Day JRS et al. Résultats d’immunogénicité clinique de GENEr8-1, une étude de phase 3 sur le valoctocogène roxaparvovec, une thérapie génique à vecteur AAV5 pour l’hémophilie A. Mol Ther. Publié en ligne le 24 mai 2024. est ce que je:10.1016/j.ymthe.2024.05.033
2, Madan B, Ozelo MC, Raheja P et al. Résultats sur trois ans de la thérapie génique valoctocogène roxaparvovec pour l’hémophilie A. J Thromb Hémost. Publié en ligne le 12 avril 2024. est ce que je:10.1016/j.jtha.2024.04.001
2024-06-20 19:52:42
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