La perte auditive est l’un des troubles les plus répandus. On estime que plus d’un milliard de personnes souffrent de perte auditive et qu’environ un enfant sur 1 000 naissances naît avec une perte auditive congénitale. Il n’est donc pas surprenant que le dépistage des nouveau-nés soit une composante essentielle des programmes de dépistage néonatal.
La perte auditive est une maladie complexe qui peut résulter de divers facteurs environnementaux et génétiques, notamment les otites. Souvent, la perte auditive est un symptôme indiquant des défauts ou des pathologies dans le processus de l’oreille qui convertit le son en signaux électriques envoyés au cerveau. Il est largement estimé qu’une majorité significative, soit environ 50 à 60 % des cas de surdité congénitale, sont attribuées à des causes génétiques. Parmi les différentes populations, les variantes génétiques jouent un rôle important. Par exemple, les mutations du gène GJB2 constituent la cause génétique la plus courante de perte auditive dans les populations caucasiennes, asiatiques et hispaniques. En Afrique, les gènes MYO15A et ATP6V1B1 sont plus fréquemment impliqués. Au total, plus de deux douzaines de gènes ont été associés à des causes génétiques de la perte auditive. Outre les mutations génomiques, les anomalies génétiques mitochondriales peuvent également entraîner une déficience auditive. Les variantes génétiques pourraient également jouer un rôle dans l’interaction complexe avec d’autres facteurs, comme les médicaments. Par exemple, une anomalie génétique répandue dans le gène mitochondrial MTRNR1 peut prédisposer les individus à une perte auditive lorsqu’ils sont administrés avec des antibiotiques aminosides, largement utilisés dans le traitement de la tuberculose.
La correction du défaut génétique est à l’origine de la cause génétique de la perte auditive, c’est pourquoi la thérapie génique et l’édition du génome ont été présentées comme l’une des thérapies émergentes possibles pour les causes héréditaires ou génétiques de la surdité. La thérapie génique consiste généralement à remplacer ou à compléter un gène dysfonctionnel par des gènes normaux ou fonctionnels. Il existe un certain nombre d’approches moléculaires largement utilisées pour un tel remplacement ou supplémentation.
Outre les vecteurs viraux, des méthodes non virales avancées révolutionnent la thérapie génique pour la perte auditive génétique. Les nanoparticules lipidiques (LNP) facilitent la délivrance des gènes en encapsulant les acides nucléiques et en fusionnant avec les membranes cellulaires, permettant un transfert de gènes efficace et ciblé. L’électroporation utilise des impulsions électriques contrôlées pour perméabiliser de manière transitoire la membrane cellulaire, permettant ainsi l’absorption directe du matériel génétique. Les technologies de pointe d’édition du génome, telles que CRISPR-Cas9, permettent une modification précise de séquences d’ADN spécifiques grâce à l’activité endonucléase guidée par l’ARN, permettant une perturbation ou une correction ciblée des gènes. Ces méthodologies améliorent collectivement le potentiel de correction précise, efficace et durable des défauts génétiques sous-jacents à la perte auditive. L’une des approches largement utilisées fait appel à des vecteurs viraux, qui peuvent emballer de gros morceaux de matériel génétique devant être transportés à l’intérieur de la cellule (appelés cargo). Le virus adéno-associé (AAV) est l’un des vecteurs les plus étudiés et les plus largement utilisés à cette fin. L’AAV offre plusieurs avantages : il s’agit d’un vecteur sûr, car il ne provoque pas de maladies humaines, et il peut infecter à la fois les cellules en division et celles qui ne se divisent pas, disposant ainsi d’un large spectre de cellules qu’il peut cibler pour l’édition génétique.
Dans un récent rapport publié dans Nature Medicine, des chercheurs chinois promettent d’utiliser la thérapie génique pour au moins une perte auditive génétique. Des chercheurs de l’Université de Fudan, en collaboration avec un certain nombre de centres de recherche et cliniques en Chine, ont proposé que la thérapie génique puisse traiter efficacement une forme de surdité génétique impliquant le gène OTOF, connue sous le nom de surdité héréditaire.9. Les mutations du gène OTOF représentent environ 2 à 8 % de tous les cas de perte auditive génétique. Dans cet essai clinique, les chercheurs ont utilisé des vecteurs viraux adéno-associés dans le but d’insérer un gène OTOF sain dans les oreilles des patients à l’aide d’un virus inoffensif. Tous les patients ont constaté une amélioration de l’audition des deux oreilles. Initialement réalisée sur une oreille, l’étude a été élargie pour tester une thérapie bilatérale (les deux oreilles) chez cinq patients pédiatriques.
Les chercheurs du rapport suggèrent qu’aucun effet secondaire grave n’a été observé, tandis que parmi les quelque 36 effets secondaires mineurs enregistrés, les plus courants étaient une augmentation du nombre de lymphocytes et des taux de cholestérol, en dehors d’une augmentation des taux de lactate déshydrogénase, qui est un marqueur de la présence de tissus. dommages dans le corps. Les tests auditifs ont montré une amélioration significative chez tous les patients signalés et tous les patients ont retrouvé la capacité de comprendre la parole et de localiser les sources sonores. Les résultats prometteurs indiquent que la thérapie génique AAV est sûre et efficace pour traiter la surdité héréditaire.
Bien que les premiers résultats soient encourageants, les vecteurs de virus associés aux adénovirus comportent leur propre série de mises en garde. Le principal étant que notre système immunitaire peut reconnaître et éliminer le virus, le rendant moins efficace chez les personnes immunisées, et limite également la réadministration du vecteur de thérapie génique, puisque la première administration produirait des anticorps contre le virus. Des études antérieures ont suggéré qu’environ un cinquième à un tiers des patients possèdent des anticorps neutralisants contre l’AAV.
Le présent rapport est limité par le petit nombre de patients étudiés et rapportés sur une courte période de suivi. Il est toutefois encourageant de constater que l’essai clinique est en cours et que des données de suivi à plus long terme des patients seront bientôt disponibles. Même si les résultats sont encourageants et suscitent un immense espoir, nous ne sommes pas encore sur des bases solides pour affirmer que la thérapie génique pour la perte auditive ouvre la voie à un avenir sain.
(Vinod Scaria est consultant à la Vishwanath Cancer Care Foundation et Rahul Bhoyar est scientifique principal à Karkinos Healthcare. Les opinions sont personnelles)
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2024-06-16 03:30:00
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