La thérapie génique peut éliminer efficacement l’infection par le VIH

Des chercheurs de l’Université Temple et de l’UNMC collaborent à une étude récemment publiée dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences.

Thérapie d’édition de gènes ciblant à la fois le VIH-1, le

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>virus[{“attribute=””>virus responsable du SIDA, et CCR5, le co-récepteur aidant l’entrée virale dans les cellules, a été démontré pour éradiquer efficacement l’infection par le VIH, selon une nouvelle recherche de la Lewis Katz School of Medicine de l’Université Temple et de l’Université du Nebraska Medical Center (UNMC) . Cette étude, publiée dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS), marque le premier exemple de combinaison d’une double approche d’édition de gènes avec des médicaments antirétroviraux pour guérir avec succès les animaux du VIH-1.

« L’idée de regrouper l’excision du VIH-1

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>ADN[{“attribute=””>DNA avec l’inactivation de CCR5 à l’aide de la technologie d’édition de gènes s’appuie sur les observations de guérisons rapportées chez des patients humains atteints du VIH », a déclaré Kamel Khalili, Ph.D., professeur Laura H. Carnell et président du département de microbiologie, immunologie et inflammation, directeur de le Center for Neurovirology and Gene Editing, et directeur du Comprehensive NeuroAIDS Center à la Lewis Katz School of Medicine. “Dans les rares cas de guérison du VIH chez l’homme, les patients ont subi une greffe de moelle osseuse pour une leucémie, et les cellules du donneur utilisées portaient des mutations inactivatrices du CCR5.”

Le Dr Khalili et Howard E. Gendelman, MD, professeur et directeur du Département de pharmacologie et de neuroscience expérientielle à l’UNMC, étaient les chercheurs principaux de la nouvelle étude. Les deux chercheurs collaborent depuis longtemps et ont stratégiquement combiné leurs forces de recherche pour trouver un remède contre le VIH.

« Nous sommes de véritables partenaires, et ce que nous avons réalisé ici est vraiment spectaculaire », a déclaré le Dr Gendelman. “Dr. L’équipe de Khalili a généré les constructions essentielles d’édition de gènes, et nous avons ensuite appliqué ces constructions dans notre modèle de souris LASER-ART au Nebraska, en déterminant quand administrer la thérapie d’édition de gènes et en effectuant des analyses pour maximiser l’excision du VIH-1, l’inactivation du CCR5 et suppression de la croissance virale.

Dans des travaux antérieurs, les Drs. Khalili et Gendelman et leurs équipes respectives ont montré que le VIH peut être supprimé des génomes de souris vivantes et humanisées infectées par le VIH, conduisant à une guérison chez certains animaux. Pour cette recherche, le Dr Khalili et le co-chercheur Rafal Kaminski, Ph.D., professeur adjoint au Centre de neurovirologie et d’édition de gènes de la Katz School of Medicine, ont combiné leur expertise dans la technologie d’édition de gènes CRISPR pour cibler le VIH- 1 avec une stratégie thérapeutique connue sous le nom de thérapie antirétrovirale (ART) à libération lente et à action prolongée (LASER) qui a été co-développée par le Dr Gendelman et Benson Edagwa, Ph.D., professeur adjoint de pharmacologie à l’UNMC. LASER ART maintient la réplication du VIH à de faibles niveaux pendant de longues périodes, ce qui diminue la fréquence d’administration de l’ART.

Bien qu’ils soient capables d’éliminer le VIH chez les souris LASER-ART, les chercheurs ont découvert que le VIH pouvait éventuellement réémerger des réservoirs tissulaires et provoquer une infection par rebond. Cet effet est similaire au rebond de l’infection chez les patients humains qui ont suivi un traitement antirétroviral mais qui arrêtent soudainement ou subissent une interruption du traitement. Le VIH intègre son ADN dans le génome des cellules hôtes, il peut rester dormant dans des réservoirs tissulaires pendant de longues périodes, hors de portée des médicaments antirétroviraux. En conséquence, lorsque l’ART est arrêté, la réplication du VIH se renouvelle, donnant naissance au SIDA.

Pour prévenir l’infection par rebond, le Dr Khalili et ses collègues ont commencé à travailler sur la technologie CRISPR de nouvelle génération pour l’excision du VIH, en développant un nouveau système double visant à éliminer définitivement le VIH du modèle animal. “D’après les réussites de patients humains atteints du VIH qui ont subi une greffe de moelle osseuse pour une leucémie et qui ont été guéris du VIH, notre hypothèse était que la perte du récepteur du virus, CCR5, est importante pour éliminer définitivement l’infection par le VIH”, a-t-il expliqué. Ils ont développé une procédure simple et plus pratique pour l’inactivation de CCR5 qui comprend une inoculation IV de la molécule d’édition de gène CRISPR.

Des expériences sur des souris LASER-ART humanisées menées par l’équipe du Dr Gendelman ont montré que les constructions développées à Temple, lorsqu’elles étaient administrées ensemble, entraînaient la suppression virale, la restauration des lymphocytes T humains et l’élimination de la réplication du VIH-1 chez 58 % des personnes infectées. animaux. Les résultats soutiennent l’idée que le CCR5 joue un rôle clé dans la facilitation de l’infection par le VIH.

L’équipe de Temple prévoit également de tester prochainement la stratégie de double modification génétique chez des primates non humains. Pour ce faire, le Dr Khalili collaborera avec Tricia H. Burdo, Ph.D., professeure et vice-présidente du département de microbiologie, d’immunologie et d’inflammation de la Katz School of Medicine, experte reconnue dans l’utilisation de non- modèles de primates humains pour l’étude du VIH-1, qui était également co-auteur de la nouvelle étude. Le Dr Burdo et son équipe souhaitent comprendre l’implication du CCR5 chez les primates infectés par le SIV. Son laboratoire a précédemment joué un rôle clé dans la recherche démontrant l’efficacité et la sécurité de la technologie basée sur CRISPR pour éliminer l’ADN du VIH des cellules de primates.

La nouvelle stratégie d’édition de gènes CRISPR double est exceptionnellement prometteuse pour le traitement du VIH chez l’homme. “C’est une approche simple et relativement peu coûteuse”, a noté le Dr Khalili. « Le type de greffe de moelle osseuse qui a permis des guérisons chez l’homme est réservé aux patients également atteints de leucémie. Il nécessite plusieurs cycles de radiothérapie et n’est pas applicable dans les régions aux ressources limitées, où l’infection par le VIH a tendance à être la plus courante.

« La guérison du VIH est une vue d’ensemble », a ajouté le Dr Gendelman. “Grâce à notre collaboration continue, Temple et l’UNMC ont mené des recherches significatives qui pourraient finalement avoir un impact sur la vie de nombreuses personnes.”

Référence : “L’édition CRISPR du CCR5 et du VIH-1 facilite l’élimination virale chez les souris humanisées infectées par un virus supprimé par un médicament antirétroviral” par Prasanta K. Dash, Chen Chen, Rafal Kaminski, Hang Su, Pietro Mancuso, Brady Sillman, Chen Zhang, Shuren Liao, Sruthi Sravanam, Hong Liu, Emiko Waight, Lili Guo, Saumi Mathews, Rahsan Sariyer, R. Lee Mosley, Larisa Y. Poluektova, Maurizio Caocci, Shohreh Amini, Santhi Gorantla, Tricia H. Burdo, Benson Edagwa, Howard E. Gendelman et Kamel Khalili, 1er mai 2023, Actes de l’Académie nationale des sciences.
DOI : 10.1073/pnas.2217887120

L’étude a été financée par le

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>Institutsnationauxdelasanté[{“attribute=””>NationalInstitutesofHealth.

Divulgations : Kamel Khalili est co-fondateur et consultant scientifique en chef et détient des actions dans Excision BioTherapeutics, qui a obtenu une licence pour la technologie d’édition de gènes viraux de l’Université Temple. Kamel Khalili et Rafal Kaminski sont nommés inventeurs de brevets couvrant la technologie d’édition de gènes viraux. Tricia Burdo siège au conseil consultatif scientifique et détient des actions dans Excision BioTherapeutics. Ces chercheurs nommés sont employés par l’Université Temple et mènent des activités de recherche parrainées par l’entreprise.

Drs. Howard Gendelman et Benson Edagwa sont co-fondateurs et consultants scientifiques d’Exavir Therapeutics, qui a obtenu une licence pour la technologie de promédicament à action ultra-longue du centre médical de l’Université du Nebraska. Drs. Gendelman et Edagwa sont nommés inventeurs sur des brevets qui couvrent la technologie LASER ART. Drs. Khalili et Gendelman n’ont reçu aucune compensation financière d’autres tiers pour aucun aspect de ce travail publié.

En plus de posséder la technologie d’édition de gènes viraux qu’Excision octroie sous licence, Temple University détient également une participation dans Excision. En raison de ces intérêts, l’Université Temple pourrait éventuellement bénéficier financièrement des résultats de cette recherche. En plus d’avoir une participation dans la technologie antirétrovirale à action prolongée qu’Exavir a autorisée, l’organisation de transfert de technologie de l’UNMC, UNeMed, détient également une participation dans Exavir. En raison de ces intérêts, l’UNMC pourrait potentiellement bénéficier financièrement des résultats de cette recherche.