L’utilisation répétée de la thérapie par cellules souches G-CSF, un médicament approuvé, était sans danger chez les adultes atteints de Ataxie de Friedreich et associée à des élévations significatives de la protéine frataxine et des biomarqueurs liés à la maladie, a rapporté une étude pilote au Royaume-Uni.
Parce que les interventions qui augmentent la frataxine et inversent les effets nocifs de la déficience de la protéine sont des approches de traitement intéressantes, ces résultats démontrent le potentiel du G-CSF dans le traitement des personnes atteintes d’AF, ont déclaré les chercheurs.
Les futures études doivent évaluer le G-CSF, à une gamme de doses, sur les tissus affectés par la maladie tels que le cœur et le cerveau, ont-ils ajouté.
L’étude, “Une étude pilote en ouvert sur le facteur recombinant stimulant les colonies de granulocytes dans l’ataxie de Friedreich», a été publié dans la revue Communication Nature.
ganomalies génétiques dans l’ataxie de Friedreich les patients conduisent à des niveaux anormalement bas de frataxine, une protéine essentielle au fonctionnement des mitochondries – les structures productrices d’énergie dans les cellules. Un faible taux de frataxine provoque un dysfonctionnement mitochondrial, une altération de la production d’énergie et symptômes de la maladie affectant principalement le système nerveux et les muscles.
Les cellules souches ont le potentiel de se transformer en de nombreux types de cellules différentes dans le corps et de jouer un rôle dans le processus de guérison. Facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) est une protéine régulatrice qui stimule la libération des cellules souches de la moelle osseuse et leur circulation dans le sang.
G-CSF actuellement administré aux patients cancéreux, aux donneurs de moelle osseuse
Le G-CSF est un médicament approuvé largement utilisé pour aider les patients atteints d’un cancer du sang à se remettre de la chimiothérapie et pour augmenter le nombre de cellules souches dans le sang des personnes en bonne santé avant de donner de la moelle osseuse. En tant que tel, le G-CSF a un dossier de sécurité bien établi et sa pharmacologie a été largement étudiée.
Des chercheurs de l’Université de Bristol, travaillant sur un modèle murin de FA, ont précédemment démontré que le G-CSF augmentation des niveaux de frataxine et atténue les symptômes de l’AF.
S’appuyant sur ces découvertes, l’équipe de Bristol a mené une étude pilote (EudraCT : 2017-003084-34) pour évaluer l’impact du G-CSF sur les biomarqueurs liés à l’AF chez trois hommes et quatre femmes atteints de cette maladie. L’âge d’apparition de l’AF chez les participants variait de 2 à 45 ans, et tous ont été traités avec du G-CSF à des doses données à des donneurs sains.
Avant le traitement (mesures de base), des échantillons de sang ont été prélevés et les participants ont subi un examen clinique de base. Le lénograstim, une version fabriquée en laboratoire du G-CSF vendu sous le nom de Granocyte, a été administré par injection sous-cutanée (sous la peau) une fois par jour pendant cinq jours consécutifs. D’autres collectes d’échantillons de sang et d’autres examens ont eu lieu au cours des deux semaines suivantes.
Le sixième jour, un jour après avoir terminé la dernière dose de G-CSF, les tests sanguins ont confirmé une multiplication par sept du nombre total de globules blancs et la mobilisation des cellules souches de la moelle osseuse dans la circulation sanguine.
Le niveau moyen de base de la protéine frataxine dans les cellules mononucléaires isolées (MNC), qui comprennent les lymphocytes immunitaires et les monocytes issus des cellules souches de la moelle osseuse, était de 2,43 picogrammes par microgramme (pg/mcg) de protéines totales et de 1,60 pg/mcg dans les plaquettes .
Après les traitements au G-CSF, il y a eu une augmentation prolongée de la production de frataxine, qui a atteint une augmentation moyenne maximale de 2,11 fois dans les MNC au jour 10 et de 1,94 fois dans les plaquettes au jour huit. Des augmentations de la frataxine ont été observées chez les six patients qui ont terminé l’étude.
L’équipe a ensuite testé les niveaux de deux enzymes – l’aconitase et la succinate déshydrogénase – qui dépendent de la frataxine pour fonctionner correctement. En réponse au G-CSF, une augmentation de 3,70 fois de l’activité de l’aconitase a été observée au cours de la période d’étude, tandis que l’activité de la succinate déshydrogénase a augmenté de 3,04 fois.
La carence en frataxine entraîne une activité réduite des protéines régulatrices cellulaires PGC-1-alpha, NRF1 et Nrf2. Le traitement au G-CSF a entraîné une augmentation «marquée, rapide et soutenue» de la production de PGC-1-alpha, avec une augmentation maximale presque triplée (2,94 fois). De même, Nrf2 a augmenté de 1,98 fois. NRF1 a montré une plus grande variabilité dans la réponse et aucune preuve de changement.
Trois patients ont signalé un seul événement indésirable léger au cours de l’étude, avec des douleurs musculo-squelettiques, principalement dans les jambes, signalées pour deux personnes et un léger mal de tête pour l’autre. Tous ces effets secondaires sont connus du G-CSF, a noté l’équipe. Aucun événement indésirable grave n’a été signalé.
Une élévation attendue des taux de phosphatase alcaline a été observée après l’administration de G-CSF, mais elle n’était pas liée aux symptômes et a disparu au jour 19. Tous les autres tests cliniques pour le pouls, la pression artérielle ou la température corporelle se situaient dans les plages normales.
“Cette étude fournit des preuves de principe pour étayer une étude d’efficacité de l’administration de G-CSF dans l’AF, en utilisant des cours répétés sur une plus longue période”, a écrit l’équipe. “Néanmoins, la nécessité d’une évaluation future de l’administration de G-CSF sur les tissus affectés, tels que le cœur et le cerveau, en utilisant une gamme de niveaux de dose et de fréquences de dosage est nécessaire.”
