Des chercheurs de la Pennsylvania State University ont développé une thérapie de microbiome synthétique qui, lorsqu’elle est testée dans un modèle de souris, protège contre les symptômes graves de la Clostridioides difficile Infection (CDI), une infection bactérienne difficile à traiter et potentiellement mortelle chez l’homme.
La thérapie par microbiome synthétique s’appuie sur le concept de transplantations fécales humaines, une procédure médicale où les bactéries des selles d’un donneur sain sont transférées dans le tractus gastro-intestinal d’un patient pour restaurer l’équilibre au microbiome, mais ne nécessite aucune question fécale. Au lieu de cela, les chercheurs ont appliqué une approche guidée par calcul des consortiums synthétiques de conception rationnels qui utilisent des souches de bactéries moins mais plus précises liées à C. difficile suppression. Leur approche a également identifié les souches bactériennes clés comme contributeurs clés à C. difficile résistance à l’infection. Dans les tests précliniques, la thérapie synthétique de transplantation de microbiote fécal (SFMT1) s’est avérée aussi efficace que les transplantations fécales humaines chez la souris contre C. difficile infection et avec moins de problèmes de sécurité.
L’équipe a déclaré que leurs résultats pourraient conduire au développement de nouvelles stratégies probiotiques que les humains soient traités C. difficile Les infections comme alternative aux antibiotiques et aux transplantations de microbiote fécal conventionnelles. Leur approche, ont-ils suggéré, est également plus généralisable et pourrait être utilisée pour étudier les fonctions de communautés microbiennes complexes à travers d’autres interactions hôte-microbiome.
“Nous devons être beaucoup plus ciblés dans nos interventions de microbiome”, a déclaré Jordan Bisanz, PhD, professeur adjoint de biochimie et de biologie moléculaire, et le Dorothy Foehr Huck et J. Lloyd Huck Early Career Chair in Interactions host-microbiome. «Ce projet est une première étape pour essayer de comprendre à quel point les communautés microbiennes sont complexes pour affecter l’hôte, puis en retournant cela pour apprendre à développer des thérapies ciblées par microbiome.»
Bisanz est auteur principal de l’article publié des chercheurs dans Hôte de cellule et microbeintitulé, «Un microbiote synthétique conçu donne un aperçu de la fonction communautaire dans Clostridioides difficile résistance», Dans lequel l’équipe a déclaré:« Dans ce manuscrit, nous rapportons une approche guidée par calcul des consortiums synthétiques de conception rationnellement sans compter sur des connaissances mécanistiques antérieures. » Les chercheurs ont également déposé une demande provisoire pour breveter la technologie décrite dans le document.
Alors que beaucoup de gens portent C. difficile Dans leur intestin, cela ne cause généralement pas de problème, car généralement, les organismes du microbiome se tiennent mutuellement sous contrôle. Cependant, C. difficile peut trop grandir lorsque l’équilibre du microbiome intestinal est perturbé, provoquant une diarrhée sévère, des douleurs abdominales et une inflammation du côlon. Les antibiotiques peuvent faire basculer les échelles, créant un environnement où C. difficile Peut prospérer en éliminant les bonnes bactéries avec des nocives. “C. difficile est normalement supprimé par des relations antagonistes avec des membres du microbiote intestinal sain, qui sont épuisés pendant le traitement antibiotique », ont expliqué les auteurs. L’infection peut souvent s’installer après une visite à l’hôpital ou à d’autres soins de santé. “Clostridioides difficile L’infection (CDI) est parmi les infections nosocomiales les plus courantes, ce qui entraîne 500 000 infections annuelles et les coûts de santé associés de plus de 1,5 milliard de dollars aux États-Unis seulement », a poursuivi l’équipe.
Traiter ces infections est difficile. Les antibiotiques ne sont pas efficaces contre C. difficile Parce que les bactéries sont résistantes aux médicaments. “C. difficile La capacité de former des spores résistantes à la désinfection complique encore le traitement, car l’environnement peut être une source importante d’exposition », ont noté les scientifiques. Les antibiotiques perturbent également le microbiome intestinal, créant une boucle de rétroaction positive qui conduit à des infections récurrentes.
Une thérapie qui s’est avérée efficace, a déclaré Bisanz, est une greffe de microbiote fécale (FMT), qui est conçue pour restaurer un équilibre sain des bactéries dans l’intestin. Cependant, ce n’est pas sans risques. “Dans une certaine mesure, une greffe fécale, c’est presque comme aller au pharmacien où ils prennent un peu de tout de l’étagère et le mettent dans une pilule, en supposant que quelque chose aidera probablement”, a souligné Bisanz. “Mais nous ne savons pas à 100% ce qu’il y a là-dedans.” Parfois, Bisanz a déclaré que les transplantations fécales peuvent contenir sans le savoir les bactéries pathogènes. Les auteurs ont en outre commenté: «La FMT représente peut-être l’une des thérapies ciblées par microbiote les plus extrêmes et les plus efficaces; Cependant, la plus grande force de la FMT est également sa plus grande faiblesse: la complexité… Bien qu’elle soit très efficace, la FMT s’accompagne de problèmes de sécurité, notamment la transmission accidentelle d’agents pathogènes multirésistants, la transmission de phénotypes métaboliques inattendus et le manque de composition / formulation stable. »
Les chercheurs se demandaient, au lieu d’un mélange aléatoire de bactéries, pourraient-ils identifier les micro-organismes qui sont les plus à pouvoir supprimer C. difficile de la colonisation de l’intestin et de la provoquant une infection? Pourraient-ils alors reconstruire ce mélange dans le laboratoire et concevoir une version ciblée d’une greffe fécale avec cette communauté sélective de bactéries?
“L’idée était de prendre notre compréhension des sciences de base des microbiomes et de la transformer en thérapies de précision qui prennent ce que nous avons appris des transplantations fécales mais ne nécessite pas réellement de transplantation fécale”, a déclaré Bisanz. Cependant, l’équipe a reconnu: «… un grand écart de connaissances existe sur le terrain sur la façon de concevoir et de construire des consortiums synthétiques.»
Lorsqu’il est testé in vitro et donné par voie orale aux souris, la thérapie par microbiome synthétique a considérablement réduit la croissance de C. difficilea résisté à l’infection et était aussi efficace qu’une greffe fécale humaine traditionnelle. Chez la souris, il a également été démontré qu’il se protégeait contre la maladie grave, retarde la rechute et diminuait la gravité des infections récurrentes causées par l’utilisation d’antibiotiques.
Grâce aux expériences, les chercheurs ont déterminé qu’une seule souche bactérienne de peptostreptococcus était essentielle pour supprimer C. difficile. Seul, il était tout aussi efficace qu’une greffe fécale humaine pour prévenir l’infection dans un modèle de souris. «Ayant réduit la complexité de SFMT1 à un seul M. Anaerobius Strain, nous avons d’abord démontré qu’il était nécessaire et suffisant pour la fonction SFMT1 », ont écrit les auteurs.
«Si vous avez cette souche peptostreptococcus, vous n’avez pas C. difficile. C’est un suppresseur très puissant et est en fait meilleur que les 37 souches combinées », a déclaré Bisanz, expliquant que les bactéries sont particulièrement douées pour récupérer la proline acide aminé, qui C. difficile doit grandir. Des études antérieures ont identifié un mécanisme différent, le métabolisme secondaire des acides biliaires, comme critique pour résister C. difficile. Bisanz a expliqué que ces nouvelles découvertes soulignent que la compétition de proline pourrait jouer un rôle plus important à la place, ce qui ouvre de nouvelles pistes potentielles pour un traitement thérapeutique.
Bisanz a déclaré que l’approche de l’équipe en matière de science des microbiomes pourrait être utilisée pour comprendre les interactions complexes de l’hôte microbien dans d’autres conditions comme la maladie inflammatoire de l’intestin, avec le potentiel de développer de nouvelles thérapies. “L’objectif est de développer les microbes en tant que médicaments et thérapies ciblés”, a-t-il déclaré. Dans leur article, l’équipe a conclu: «Nos données illustrent l’importance de la compétition nutritionnelle dans la suppression de C. difficile et une approche généralisable pour interroger la fonction de la communauté complexe à travers des méthodes robustes pour tirer parti des données de séquençage accessibles au public. »
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