L’ADN circulaire, considéré comme un sous-produit accidentel, emprunte les mécanismes de réparation de l’ADN de la cellule pour se copier

Dans un nouvel ouvrage paru en ligne mercredi dans la revue Natureune équipe de l’Université Duke a déterminé que les rétrotransposons détournent une partie peu connue de la fonction de réparation de l’ADN de la cellule pour se refermer en une forme annulaire, puis créer un double brin correspondant.

La découverte bouleverse 40 ans de sagesse conventionnelle disant que ces anneaux n’étaient qu’un sous-produit inutile de la copie de mauvais gènes. Il peut également offrir de nouvelles informations sur le cancer, les infections virales et les réponses immunitaires.

Les rétrotransposons sont des segments d’ADN d’environ 7 000 lettres qui se copient et se collent dans différentes parties du génome des plantes et des animaux. Ce faisant, ils jouent un rôle dans la réécriture de l’ADN et dans la régulation de la façon dont la cellule utilise ses gènes. On pense que les rétrotransposons sont à l’origine d’une grande partie de la variation et de l’innovation dans les gènes qui entraînent l’évolution et sont hérités des deux parents.

De nombreuses études ont suggéré que ces anneaux d’ADN à l’extérieur des chromosomes sont en quelque sorte impliqués dans le développement et la progression du cancer, en partie parce qu’ils sont connus pour héberger des oncogènes responsables du cancer dans leurs séquences d’ADN. Le rétrovirus VIH, qui cause le SIDA, est également connu pour former de l’ADN circulaire.

“Je pense que ces éléments sont à l’origine de la dynamique du génome, de l’évolution des animaux et même d’affecter notre vie quotidienne”, a déclaré Zhao Zhang (ZZ), professeur adjoint de pharmacologie et de biologie du cancer et chercheur à Duke Science & Technology. “Mais nous sommes toujours en train d’apprécier leur fonction.”

Les rétrotransposons sont assez courants – ils représentent environ 40 % du génome humain et plus de 75 % du génome du maïs – mais comment et où ils se copient ont toujours été un peu flous.

Zhang brandit un épais manuel sur les rétrovirus qu’il a consulté pour cette étude. Les livres disent que les séquences en forme d’anneau sont “créées en recombinant les deux extrémités de l’ADN linéaire, et ne sont qu’une impasse, un sous-produit d’une réplication ratée”, a-t-il déclaré.

Dans des travaux antérieurs sur des œufs de mouches des fruits, l’équipe de Zhang avait établi que les rétrotransposons hérités utilisent les «cellules nourricières» qui soutiennent l’œuf comme usines pour fabriquer de nombreuses copies d’eux-mêmes qui sont ensuite distribuées dans tout le génome dans l’œuf en développement de la mouche. Ce système modèle a permis aux chercheurs de zoomer encore plus pour en savoir plus sur les rétrotransposons.

Dans les derniers travaux, ils ont découvert de manière inattendue que la plupart des rétrotransposons nouvellement ajoutés étaient sous cette forme circulaire plutôt que d’être intégrés dans le génome de l’hôte. Ensuite, ils ont mené une série d’expériences éliminant les mécanismes de réparation de l’ADN de la cellule un par un pour comprendre comment et où les cercles se forment.

La réponse: Un mécanisme de réparation de l’ADN peu étudié appelé réparation alternative de l’ADN par jonction d’extrémité, ou alt-EJ en abrégé, qui répare les cassures double brin. Les séquences de rétrotransposon utilisaient cette partie de la machinerie de réparation de l’hôte pour coudre ensemble les extrémités de leur ADN simple brin, puis utilisaient son ADN synthase pour créer un double brin correspondant. Pour faire bonne mesure, les chercheurs ont confirmé que c’est également le processus au sein des cellules humaines.

Les rétrotransposons ne sont donc pas un accident bâclé; ils détournent en fait une petite partie de la machinerie cellulaire pour fabriquer davantage d’eux-mêmes, tout comme le font les virus.

“Notre découverte renverse en fait le modèle des manuels”, a déclaré Zhang. “Nous avons montré que l’événement de recombinaison proposé par le manuel n’est pas important pour former des anneaux”, a déclaré Zhang. “Au lieu de cela, c’est la production du cercle moteur de la voie alt-EJ.”

“Mon laboratoire essaie actuellement de tester si l’ADN circulaire peut être un intermédiaire pour faire de nouvelles insertions dans le génome”, a déclaré Zhang. “Nous testons également si l’ADN circulaire peut être détecté par notre système immunitaire pour déclencher une réponse immunitaire.”

“Dans le domaine rétroviral et le domaine des rétrotransposons, les gens pensent que l’ADN circulaire n’est qu’un événement mineur, mais notre étude place l’ADN circulaire au centre de la scène”, a déclaré Zhang. “Les gens devraient accorder plus d’attention à l’ADN circulaire.”

Le financement de cette étude provient du National Cancer Institute (P01CA247773), des National Institutes of Health (DP5 OD021355, R01 GM141018) et du Pew Biomedical Scholars Program.