(UroToday.com) Le radium-223 est un traitement approuvé par la FDA pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC). Son mécanisme d’action repose sur sa radioactivité intrinsèque et sa similitude avec le calcium, permettant l’absorption dans les os dans le mCRPC et la livraison de particules alpha avec l’énergie nécessaire pour induire des cassures d’ADN double brin.
Comme prévu, l’effet de ce médicament est limité aux métastases osseuses. Compte tenu de ce mécanisme d’action, il a été suggéré que les cellules déficientes en recombinaison homologue (RH), un mécanisme cellulaire pour la réparation des cassures double brin, pourraient être plus sensibles au radium-223. Si cela est vrai, la sélection des patients pourrait être affinée par la présence ou l’absence de déficit en HR (HRD), mais les métastases osseuses peuvent être difficiles pour le séquençage requis pour déterminer le statut HRD.
Le Dr David D. Yang et ses collègues ont cherché à évaluer l’ADN tumoral circulant (ADNct) pour trouver des preuves de mutations dans les gènes impliqués dans la réparation réussie des RH, surmontant ainsi les limitations techniques du séquençage des biopsies osseuses. Ils ont émis l’hypothèse que l’ADNct permettrait une identification plus large du HRD dans le mCRPC à prédominance osseuse et d’évaluer l’association avec les résultats cliniques dans une cohorte du monde réel.
Les auteurs ont identifié 135 patients traités au Dana-Farber Cancer Institute entre 2013 et 2021 avec mCRPC qui ont reçu un traitement au radium-223. L’ADNct a été isolé du plasma prélevé avant le traitement et séquencé via un séquençage du génome entier ultra-passe-bas pour estimer la fraction tumorale à l’aide d’ichorCNA. Un séquençage ciblé via un panel institutionnel de 319 gènes spécifiques au cancer de la prostate a également été réalisé pour identifier les altérations somatiques et germinales. Les gènes de la voie HR évalués comprenaient BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, et RAD51D, et une altération qualifiante de l’un de ces gènes était considérée comme déficiente en HR (HRD). Chaque altération avait sa pathogénicité validée à l’aide de ClinVar ou FATHMM pour les événements germinaux et somatiques, respectivement. Le principal résultat de l’étude était d’évaluer l’association entre le statut de carence en HR et l’achèvement de moins de 6 cycles de radium-223, utilisé comme indicateur de la progression précoce, et a été évalué à l’aide d’une régression logistique.
Parmi les patients de la cohorte, l’âge médian était de 61 ans (IQR, 56-67), avec une majorité avec une exposition antérieure au taxane (63 %, n = 85) et une minorité jugée HRD+ (17 %, n = 23). La fraction tumorale était uniformément faible (4 %, IQR 3-6). 59% (n=80) reçoivent 6 cycles de radium-223. Les gènes altérés qui se qualifient pour le HRD+ sont les suivants, avec un patient présentant une altération germinale et somatique :
La présence d’un déficit en HR, tel que défini ci-dessus, était associée à la réception de moins de 6 cycles de radium-223 (rapport de cotes ajusté : 0,16, [95% CI 0.05-0.48], p=0,001). Une fraction tumorale détectée (TF) plus élevée avant le traitement était également associée à une réception inférieure aux 6 cycles prévus.
Les auteurs concluent que le séquençage ciblé sur l’ADNct pour les gènes associés au déficit en HR a détecté une fréquence similaire de HRD, par rapport aux tests tissulaires antérieurs, malgré une faible fraction tumorale médiane. La présence d’un HRD putatif était associée à la réception de moins de 6 cycles et les auteurs ne rapportent aucun facteur de confusion identifié et, de manière significative, ces données suggèrent que les patients présentant des altérations délétères dans les gènes associés à la HR ne semblent pas tirer davantage profit des ruptures double brin conférées par le radium-223. Des études ctDNA en cours et des études tissulaires de validation ultérieures sont prévues. L’intégration future de la signature mutationnelle associée à HRD peut affiner la conséquence phénotypique des mutations détectées.
Présenté par : David D. Yang, MD, Département de radio-oncologie, Brigham and Women’s Hospital/Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, États-Unis
Rédigé par : Jones Nauseef, MD, PhD, professeur adjoint de médecine au sein de la division d’hématologie et d’oncologie médicale, Sandra and Edward Meyer Cancer Center et Englander Institute for Precision Medicine Weill Cornell Medicine et médecin assistant au NewYork-Presbyterian Hospital. @DrJonesNauseef sur Twitter lors du symposium 2023 sur les cancers génito-urinaires de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO GU), du jeudi 16 février au samedi 18 février 20223
