Selon Thomas J. George, MD, FACP, NRG-GI002 aide à fournir d’autres données sur les résultats totaux du traitement néoadjuvant provenant d’essais cliniques nationaux multi-institutionnels qui peuvent servir de référence et être utilisées pour les futurs résultats du cancer rectal localement avancé.
Ni le véliparib, un inhibiteur de la PARP, ni le pembrolizumab, un inhibiteur de la PD-1 (Keytruda) ajoutés au traitement néoadjuvant total, n’ont démontré de différence significative dans les taux de survie, les taux de rétrogradation ou d’autres résultats pour des patients non sélectionnés atteints d’un cancer du rectum localement avancé, selon les résultats à long terme de l’essai de phase 2 NRG-GI002 (NCT02921256).
Le pembrolizumab associé au traitement néoadjuvant total a démontré un bénéfice sur le taux de survie globale (SG) à 3 ans à 95 % contre 87 % avec le traitement néoadjuvant total seul (HR, 0,35 ; IC à 95 %, 0,12-1,00 ; P = 0,04). Cependant, d’autres résultats n’ont pas été améliorés de manière statistiquement significative par l’ajout de pembrolizumab.
Le présentateur Thomas J. George, MD, FACP, a noté lors du Symposium sur les cancers gastro-intestinaux de 2023 que la raison de ces différences dans les résultats n’était pas entièrement comprise.
« NRG-GI002 aide à fournir d’autres données sur les résultats totaux du traitement néoadjuvant à partir d’essais cliniques nationaux multi-institutionnels qui peuvent servir de référence et être utilisées pour les futurs résultats du cancer rectal localement avancé », a déclaré George, professeur au Département de médecine de la Division d’hématologie. & oncologie, et directeur du programme d’oncologie gastro-intestinale à l’Université de Floride.
Bras expérimental Véliparib
Dans le bras expérimental véliparib (n = 90), la majorité des patients étaient des hommes (67,8 %), de moins de 60 ans (64,5 %), non hispaniques ou latinos (94,4 %), avaient une localisation distale (60 %), une maladie volumineuse (54,4 %), la maladie au stade cN2 (45,6 %), la maladie au stade cT3 (70,0 %) et étaient candidats à une chirurgie épargnant le sphincter (61,1 %). George a noté que ces caractéristiques correspondaient à une tendance nationale pour le développement précoce du cancer du rectum.
De même, dans le groupe témoin (n = 88), la plupart des patients étaient des hommes (67,0 %), âgés de moins de 60 ans (68,2 %), non hispaniques ou latinos (95,5 %), avaient une localisation distale (69,3 %), une maladie volumineuse (62,5 %). %), maladie au stade cN2 (40,9 %) et maladie au stade cT3 (68,2 %). Cependant, dans ce bras, la plupart des patients n’étaient pas candidats à une chirurgie épargnant le sphincter (61,4 %).
Après un suivi médian de 3,5 ans, le score rectal néoadjuvant (NAR) moyen dans le bras véliparib était de 13,3 (IC à 95 %, 10,1-16,5) contre 12,5 (IC à 95 %, 9,7-15,2) dans le bras contrôle ( différence moyenne, -0,8 ; IC à 95 %, -5,0 à 3,3 ; P = 0,81). Le taux de SSM à 3 ans était de 60 % avec le véliparib contre 67 % avec le traitement néoadjuvant total seul (HR, 1,36 ; IC à 95 %, 0,83-2,25 ; P = 0,23), et le taux de SG à 3 ans était de 85 % contre 92 %, respectivement (HR, 2,13 ; IC à 95 %, 0,86-5,29 ; P = .10).
En termes de critères secondaires, le taux de pCR avec véliparib était de 33,8% contre 21,6% pour le bras contrôle (P = 0,14), et les taux de réponse clinique complète (RCc) étaient de 33,3 % et 28,2 %, respectivement (P = .60). Les taux de résection R0 étaient de 83,1 % dans le bras véliparib et de 85,1 % dans le bras contrôle (P = 0,82), et le taux de patients opérés était de 59,3 % contre 52,5 %, respectivement (P = 0,43).
Bras expérimental pembrolizumab
Dans le bras expérimental pembrolizumab (n = 90), la majorité des patients étaient des hommes (66,7 %), de moins de 60 ans (64,5 %), non hispaniques ou latinos (86,7 %), avaient une localisation distale (72,2 %), une maladie volumineuse (66,7 %), une maladie au stade cN1 ou cN2 (38,9 % chacun), une maladie au stade cT3 (74,4 %), et étaient candidats à une chirurgie épargnant le sphincter (54,4 %).
Les caractéristiques étaient similaires dans le groupe témoin (n = 95) où la plupart des patients étaient des hommes (69,5 %), âgés de moins de 60 ans (61,1 %), non hispaniques ou latinos (87,4 %), avaient une localisation distale (71,6 %), une maladie volumineuse (57,9 %), la maladie au stade cN2 (38,9 %), la maladie au stade cT3 (71,6 %) et étaient candidats à une chirurgie épargnant le sphincter (53,7 %).
Le score NAR moyen dans le bras pembrolizumab était de 11,5 (IC à 95 %, 8,5-14,5) contre 14,4 (IC à 95 %, 11,1-17,7) dans le bras contrôle (différence moyenne, 2,9 ; IC à 95 %, -1,6 à 7,3 ; P = 0,21). Le taux de SSM à 3 ans correspondait dans les deux bras à 64 % (HR, 0,95 ; IC à 95 %, 0,58-1,55 ; P = 0,82).
Le taux de pCR était de 31,9 % avec le véliparib contre 29,4 % avec le traitement néoadjuvant total seul (P = 0,75), et les taux de RCc étaient de 13,9 % et 13,6 %, respectivement (P = 0,95). Le taux de résection R0 était de 94,0 % dans le bras pembrolizumab et de 89,4 % dans le bras contrôle (P = 0,36), et le taux de patients ayant subi une intervention chirurgicale était de 59,4 % contre 71 % (P = .15).
Étudier le design
Le traitement néoadjuvant total est une norme de soins acceptée pour les patients atteints d’un cancer du rectum localement avancé afin de garantir que les patients à haut risque peuvent recevoir un traitement systémique, ce qui n’était pas le cas auparavant pour 25 % à 70 %. Cependant, les réponses sont encore assez limitées avec cette approche.
L’essai NRG-GI002 consistait en des bras expérimentaux de phase 2 imbriqués et randomisés dans le cadre d’un protocole d’essai clinique principal. “NRG-GI002 a été délibérément conçu pour rechercher rapidement des signaux de recherche d’activité pour de nouveaux agents dans ce paradigme néoadjuvant total”, a déclaré George.
Les patients éligibles avaient un cancer du rectum de stade II et III à très haut risque, y compris ceux avec une localisation distale, volumineux, une maladie cN2, et/ou non candidats à une chirurgie épargnant le sphincter au moment de la présentation. Cependant, les patients n’ont pas été sélectionnés pour des marqueurs tumoraux tels que le déficit de réparation des mésappariements.
Ils ont été assignés au hasard soit au bras contrôle, soit à l’un des bras expérimentaux et ont été stratifiés par stade cT et cN. Dans le bras contrôle, les patients ont reçu une chimiothérapie FOLFOX (leucovorine, fluorouracile et oxaliplatine) pendant 8 cycles suivis 3 à 4 semaines plus tard d’une radiothérapie de longue durée (50,4 Gy) associée à la capécitabine (825 mg/m2 par voie orale deux fois par jour) puis suivie 8 à 12 semaines plus tard d’une résection chirurgicale mésorectale totale. Le premier bras expérimental a ajouté du véliparib (400 mg deux fois par jour) au régime de chimioradiothérapie et le second bras expérimental a ajouté du pembrolizumab (200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour 6 doses). Dans les deux bras expérimentaux, le traitement néoadjuvant total était inchangé.
George a noté que le véliparib a été ajouté avec l’idée qu’un inhibiteur de PARP pourrait améliorer la létalité synthétique induite par les radiations, et le pembrolizumab a été testé sur la base de l’hypothèse que les radiations pourraient améliorer l’immunogénicité anti-tumorale avec une régulation positive des marqueurs immunitaires.
Le critère d’évaluation principal était le score NAR, pour quantifier le downstaging de la tumeur, avec une réduction du score cible de 4,70 points. Les principaux critères d’évaluation secondaires comprenaient les taux de réponse pathologique complète (pCR), les taux de cCR, la SG, la survie sans maladie (DFS) et la toxicité.
George a noté que l’analyse des tumeurs et des biomarqueurs circulants est en cours pour identifier les sous-groupes potentiels de patients qui pourraient bénéficier de ces traitements supplémentaires.
Référence
George TJ, Yothers G, Rahma OE, et al. Résultats à long terme de NRG-GI002 : une plateforme d’essais cliniques de phase II utilisant la thérapie néoadjuvante totale (TNT) dans le cancer rectal localement avancé (LARC). J Clin Oncol. 2023;41(supplément 4):7. doi:10.1200/JCO.2023.41.3_suppl.7
