Leucémie myélocytaire aiguë (LMA). Crédit : Unsplash/CC0 Domaine public
Les rechutes d’une forme courante de leucémie pourraient être évitables grâce à de nouvelles recherches qui ont identifié comment le cancer développe une résistance aux traitements de première intention.
La recherche publié dans iScience par des chercheurs de l’Université de Birmingham, de l’Institute of Cancer Research (ICR), de l’Université de Newcastle, du Princess Maxima Center of Pediatric oncology et de l’Université de Virginie, ont identifié des changements dans une forme mutée d’échantillons de leucémie myéloïde aiguë (LMA) provenant de patients qui ont rechuté après avoir reçu un traitement par inhibiteur de FLT3.
L’équipe a découvert que le cancer résistant avait régulé positivement plusieurs autres voies de signalisation pour surmonter l’action du médicament, et que le changement génétique pouvait être reproduit lors de tests en laboratoire.
Ces expériences ont révélé qu’en ciblant les protéines de la famille RAS, à l’aide d’un inhibiteur de petite molécule développé à partir d’un criblage de bibliothèque chimique utilisant le paratope d’un anticorps intracellulaire inhibiteur par l’équipe de Terry Rabbitts du Weatherall Institute of Molecular Medicine de l’Université d’Oxford et de l’ICR, une signalisation accrue ne sauvait plus les cellules de la mort cellulaire.
L’équipe a identifié que les facteurs de transcription AP-1 et RUNX1 étaient au cœur de la médiation de la résistance aux médicaments. Les deux facteurs coopèrent et se lient ensemble à leurs gènes cibles, mais uniquement en présence de signalisation du facteur de croissance. Les médicaments ciblant FLT3 recâblent la cellule, entraînant une régulation positive d’autres gènes associés à la voie de signalisation, qui rétablissent ensuite la liaison AP-1 et RUNX1.
Le traitement médicamenteux du RAS, qui est un élément clé de plusieurs voies de signalisation, a empêché cette restauration de la liaison de RUNX1 et, par conséquent, la signalisation des facteurs de croissance n’a plus sauvé les cellules cancéreuses de la mort.
Le professeur Constanze Bonifer de l’Institut du cancer et des sciences génomiques de l’Université de Birmingham, qui vient de prendre un poste à l’Université de Melbourne et qui est l’un des auteurs principaux de l’article, a déclaré :
“L’industrie pharmaceutique avait de grands espoirs que les médicaments ciblant les récepteurs aberrants des facteurs de croissance, tels que le FLT3-ITD, empêcheraient les rechutes. Cependant, les cellules cancéreuses sont intelligentes et recâblent leur machinerie de contrôle de la croissance pour utiliser d’autres facteurs de croissance présents dans le corps. Les membres de la famille RAS empêchent le cancer de se recâbler et d’utiliser différentes voies de signalisation pour échapper à la mort cellulaire.
Cibler le recâblage des blocs RAS
Les inhibiteurs de petites molécules utilisés pour cibler le RAS dans cette étude ont été développés à l’aide de la technologie des anticorps intracellulaires. Cette technologie consiste à cribler un grand nombre de fragments d’anticorps pour identifier ceux qui se lient à la protéine cible dans les cellules et empêcher leurs interactions protéine-protéine.
Les inhibiteurs de petites molécules peuvent être criblés à partir de bibliothèques chimiques qui interagissent avec les parties de la protéine cible où se lient ces fragments d’anticorps (le paratope). En raison de la spécificité naturelle inégalée de ces fragments d’anticorps, cette technologie (appelée technologie dérivée d’anticorps ou technologie Abd) peut être utilisée pour cibler des protéines difficiles à traiter et identifier de nouvelles parties de la protéine qui peuvent être ciblées pour prévenir les interactions protéine-protéine.
Le professeur Terry Rabbitts de l’Institut de recherche sur le cancer qui a développé ces médicaments a déclaré : « La force de l’approche technologique dérivée des anticorps réside dans le fait que les anticorps intracellulaires peuvent être sélectionnés sur pratiquement n’importe quelle protéine. À leur tour, leurs sites de liaison spécifiques peuvent être utilisés pour sélectionner des composés chimiques. pour la découverte de médicaments contre les protéines difficiles à médicamenter.
« Le RAS mutant était considéré comme inmédicamentable, mais la technologie Abd a facilité le développement des composés se liant au RAS utilisés dans l’étude actuelle sur le recâblage des cellules cancéreuses. La technologie Abd permettra le développement d’une nouvelle génération de médicaments difficiles à traiter et à traiter. protéines intrinsèquement désordonnées.
La LAM avec une mutation FLT3-ITD survient chez près de 30 % de tous les patients et constitue une maladie très agressive avec un mauvais pronostic. Ce changement génétique provoque l’expression d’un récepteur mutant du facteur de croissance qui est toujours actif et donc les cellules cancéreuses qui l’expriment se développent de manière incontrôlée. Alors que des inhibiteurs ciblant spécifiquement la protéine FLT3 sont désormais utilisés en clinique, les patients traités avec ces inhibiteurs rechutent fréquemment.
Plus d’information:
Daniel JL Coleman et al, L’inhibition pharmacologique du RAS surmonte la résistance aux inhibiteurs de FLT3 dans FLT3-ITD+ AML via AP-1 et RUNX1, iScience (2024). DOI : 10.1016/j.isci.2024.109576
Fourni par l’Université de Birmingham
Citation: Le ciblage des protéines RAS pourrait prévenir les rechutes dans la leucémie myéloïde aiguë (9 avril 2024) récupéré le 9 avril 2024 sur
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2024-04-09 17:02:03
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