Domenica Lorusso, MD, Ph.D.
Il a été démontré que le Relacorilant (CORT-125134), un modulateur sélectif des récepteurs des glucocorticoïdes, rétablit la chimiosensibilité et améliore l’efficacité du nab-paclitaxel (Abraxane) chez les patientes atteintes d’un cancer séreux de l’ovaire séreux de haut grade, récurrent et résistant au platine, chez lesquelles des taux élevés Il a été démontré que le cortisol endogène favorise la progression tumorale, selon Domenica Lorusso, MD, PhD. Elle a souligné que des recherches plus approfondies sur cette combinaison pourraient renforcer les preuves étayant le rôle des modulateurs des récepteurs glucocorticoïdes dans la gestion de cette maladie.
Dans un essai de phase 2 (NCT03776812), l’association du relacorilant intermittent et du nab-paclitaxel a amélioré la survie sans progression (SSP) et la durée de réponse (DOR) par rapport à la monothérapie par le nab-paclitaxel chez les patients présentant des symptômes récurrents, résistants au platine ou réfractaires. cancer épithélial séreux ou endométrioïde de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritonéal primitif, ou ceux atteints d’un cancer de l’ovaire qui avaient reçu un maximum de 4 schémas chimiothérapeutiques antérieurs. La SSP médiane était de 5,6 mois avec l’association (n = 56) contre 3,8 mois avec le nab-paclitaxel seul (n = 53 ; HR : 0,66 ; IC à 95 % : 0,44-0,98 ; P. = 0,038).1 Les DOR médians étaient de 5,55 mois (IC à 95 % : 3,75 à 5,88) et de 3,65 mois (IC à 95 % : 2,89 à 5,09) dans ces bras respectifs.
Sur la base des résultats positifs de l’essai de phase 2, l’essai de phase 3 ROSELLA (EudraCT 2022-000662-18) a été lancé pour confirmer l’avantage de l’ajout d’un relacorilant intermittent au nab-paclitaxel chez une population de patients plus large. Cette étude randomisée, ouverte et multicentrique à 2 bras étudie le relacorilant intermittent plus nab-paclitaxel par rapport à la chimiothérapie choisie par l’investigateur chez les patients atteints d’un cancer épithélial séreux séreux de haut grade confirmé de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritonéal primitif.2
“Cette classe d’agents est intéressante”, a déclaré Lorusso dans une interview avec En direct®. “Nous [look forward to] les résultats finaux du [ROSELLA] procès.”
Dans l’interview, Lorusso a discuté de la justification de l’étude de l’activité de modulation des récepteurs glucocorticoïdes dans les tumeurs solides, des principaux résultats de l’essai de phase 2 sur le cancer de l’ovaire et de l’importance de mener l’essai de phase 3 pour confirmer les résultats antérieurs avec le relacorilant plus nab-paclitaxel. dans cette population.
Lorusso est directeur de l’unité d’oncologie gynécologique de l’hôpital Humanitas San Pio X de Milan, en Italie, ainsi que professeur titulaire d’obstétrique et de gynécologie à l’université Humanitas de Rozzano.
En direct: Qu’ont montré les recherches précliniques sur le fonctionnement des modulateurs sélectifs des récepteurs des glucocorticoïdes ?
Lorusso: Nous disposons de preuves précliniques et cliniques précoces suggérant que les récepteurs glucocorticoïdes sont surexprimés dans plusieurs tumeurs solides. Quand [glucocorticoid receptors] sont surexprimés, malheureusement le pronostic est pire. Il semble que la surexpression des récepteurs glucocorticoïdes soit impliquée dans la chimiorésistance, ainsi que dans la transition et l’accélération épithéliales-mésenchymateuses. Cela crée un phénotype plus chimiorésistant et de pire pronostic dans plusieurs tumeurs solides, notamment le cancer de l’ovaire.
Quelle était la justification de l’étude du relacorilant et du nab-paclitaxel chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire ?
Il y a eu un essai de phase 1 [NCT02762981] combinant le relacorilant avec le nab-paclitaxel, et nous avons découvert qu’il y avait au moins un effet additif en termes d’efficacité lorsque nous combinions les 2 agents. Le nab-paclitaxel a été choisi car il ne nécessite pas de prémédication corticostéroïde. Considérant [these diseases use the] voie des récepteurs des glucocorticoïdes, si l’on utilise une prémédication aux glucocorticoïdes [agents]nous risquons de nuire à l’efficacité du relacorilant. De ce point de vue, le nab-paclitaxel semble être le meilleur compagnon, selon les données dont nous disposons à l’heure actuelle.
L’essai de phase 1 a rapporté des signaux d’efficacité et, sur cette base, nous avons réalisé un essai randomisé de phase 2 avec le nab-paclitaxel en association avec le relacorilant. La phase randomisée 2 [trial included a standard comparator arm of] nab-paclitaxel en monothérapie, ainsi que 2 bras expérimentaux, dans lesquels le relacorilant était administré de manière intermittente ou continue. Selon les données dont nous disposons dans le bras intermittent, des augmentations significatives de la SSP, de la survie globale, du taux de réponse global et du DOR ont été rapportées avec un bon profil de toxicité. Ces données préliminaires, qui semblent intéressantes, confortent la phase 3 randomisée [ROSELLA] procès.
Le procès est en cours, mais le recrutement [for ROSELLA] est fermé et nous attendons les résultats définitifs. Dans cet essai randomisé de phase 3, potentiellement en cours d’enregistrement, le nab-paclitaxel est comparé au nab-paclitaxel en association avec un relacorilant intermittent dans une population de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire résistant au platine qui n’ont reçu pas plus de 3 lignes de traitement antérieures et qui ont déjà reçu du bevacizumab. [This is] le [population] des patients chez lesquels l’analyse exploratoire randomisée de phase 2 a rapporté le bénéfice le plus élevé [with the combination].
Qu’a été observé concernant l’efficacité de l’administration continue de relacorilant dans l’essai de phase 2 ?
Nous avons les données avec le dosage continu, mais [that schedule] ça semble moins efficace [than] intermittent [dosing]. C’est la raison pour laquelle nous avons choisi le calendrier intermittent pour l’essai randomisé de phase 3.
L’essai ROSELLA impose-t-il une prophylaxie pour réduire l’incidence des toxicités hématologiques de grade 3 ou plus observées dans l’étude de phase 2 ?
Dans l’essai de phase 2, nous avons imposé la prophylaxie. Dans l’essai de phase 3, nous avons laissé le [investigating] les cliniciens ont plus de liberté [to determine the necessity of prophylaxis]. J’ai inscrit plusieurs patients dans cet essai. D’après mon expérience, la toxicité hématologique est bien gérable sans facteur de stimulation des colonies de granulocytes.
Qu’espérez-vous concernant le développement continu du relacorilant, cette classe d’agents, et la recherche en cours dans ce domaine ?
Pour moi, c’était une observation clinique selon laquelle les patients les plus stressés obtenaient de pires résultats. C’est une observation clinique qui m’a accompagné pendant la majeure partie de ma carrière, mais je n’ai pas réussi à trouver une raison scientifique à cela. Lorsque nous avons découvert cette voie, il était évident que des niveaux plus élevés de cortisol étaient impliqués dans de pires résultats grâce à une activation de cette voie de plus grande chimiorésistance, qui est la transition épithéliale-mésenchymateuse. La possibilité de bloquer cette voie est intéressante.
Références
- Colombo N, Van Gorp T, Matulonis UA et al. Relacorilant + nab-paclitaxel chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire récurrent et résistant au platine : une étude de phase II à trois bras, randomisée, contrôlée et ouverte. J Clin Oncol. 2023;41(30):4779-4789. est ce que je:10.1200/JCO.22.02624
- Olawaiye A, Monk BJ, Herzog TJ et al. ROSELLA : une étude de phase 3 sur le relacorilant en association avec le nab-paclitaxel par rapport au choix de l’investigateur dans le cancer épithélial avancé, résistant au platine, de haut grade de l’ovaire, du péritonéal primitif ou des trompes de Fallope. J Clin Oncol. 2022;40(suppl_16) :TPS5620. est ce que je:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.TPS5620
#ciblage #des #récepteurs #glucocorticoïdes #avec #Relacorilant #peut #améliorer #les #résultats #cancer #lovaire
