Le composant vaccinal BNT162b4 améliore l’immunité des lymphocytes T contre les variants du SRAS-CoV-2 pour réduire la gravité de la maladie COVID-19

Dans un article récent publié dans le Cellule Journal, les chercheurs ont conçu un nouveau composant de vaccin à base d’acide ribonucléique messager (ARNm) appelé BNT162b4.

Ce composant pourrait être utilisé avec le BNT162b2 à base d’ARNm, un vaccin codant pour le pic (S) du coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère, pour renforcer l’immunité des lymphocytes T contre toutes les variantes du SRAS-CoV-2.

Étude: Le vaccin dirigé contre les lymphocytes T BNT162b4 codant pour des antigènes conservés sans pointe protège les animaux contre une infection grave par le SRAS-CoV-2. Crédit d’image : SeventyFour/Shutterstock.com

Arrière-plan

Le composant du vaccin a codé les antigènes SARS-CoV-2 les plus immunogènes des lymphocytes T. Ceux-ci comprennent les nucléocapsides (N), les membranes (M) et le cadre de lecture ouvert 1abs (ORF1ab), qui sont conservés dans toutes les variantes et ciblent divers allèles d’agent leucocytaire humain (HLA).

Les chercheurs ont démontré son efficacité dans la prévention de la maladie grave à coronavirus 2019 (COVID-19) lors de provocations par des virus vivants chez les hamsters, un modèle animal ressemblant le plus aux manifestations de la COVID-19 chez l’homme.

Ils ont observé que BNT162b4 provoquait des CD4 polyfonctionnels⁺ et CD8⁺ Réponses immunitaires médiées par les lymphocytes T provenant de divers épitopes, seuls ou en combinaison avec BNT162b2 tout en préservant l’immunité spécifique au S. Il a également protégé les hamsters de maladies graves.

Introduction

Les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ (CTL) reconnaissent les cellules infectées par des agents pathogènes via des épitopes présentés par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I à la surface de la cellule hôte.

Par la suite, ils exercent des fonctions cytotoxiques pour éliminer les cellules infectées et limiter la propagation des agents pathogènes au sein de l’hôte.

De même, les lymphocytes T CD4+ reconnaissent leurs épitopes apparentés sur les molécules du CMH de classe II et sécrètent des cytokines et des chimiokines pour favoriser la production d’anticorps par les lymphocytes B.

Alors que les titres d’anticorps neutralisants spécifiques à l’antigène (nAb) induits par la vaccination ou une exposition antérieure se dégradent rapidement avec le temps, l’immunité induite par les lymphocytes T induite par le vaccin offre de manière persistante une protection robuste contre les maladies graves.

Plus important encore, la mémoire des lymphocytes T spécifiques à l’antigène persiste chez les patients récupérés pendant plus d’une décennie, soulignant la durabilité de l’immunité des lymphocytes T contre le SRAS-CoV-2.

Ces aspects du bras cellulaire de l’immunité le rendent extrêmement important dans le contrôle et l’élimination des bêta-coronavirus (CoV), y compris le SRAS-CoV-2.

Jusqu’à présent, le vaccin à ARNm codant pour le S SAR-CoV-2 BNT162b2 a induit des réponses de lymphocytes T durables chez les vaccinés. Même lors de percées d’infections après la vaccination, les chercheurs de plusieurs études ont confirmé une corrélation positive entre l’activation des cellules T et le taux de clairance du SRAS-CoV-2 et, comme prévu, une corrélation négative avec les titres viraux.

Cependant, certaines études récentes ont rapporté une réduction des réponses des lymphocytes T spécifiques du S dans les cas de percée après la vaccination en raison de l’absence de lymphocytes T réactifs aux variants. La variante préoccupante (VOC) du SARS-CoV-2, Omicron et ses sous-lignées, sont hautement infectieuses et échappent aux attrapes.

Le rôle, le mécanisme moléculaire et les facteurs contribuant aux lymphocytes T induits par le vaccin contre Omicron et ses sous-variants restent flous. De plus, il y a un manque de données sur les réponses des lymphocytes T spécifiques du SRAS-CoV-2 induites par le vaccin.

Compte tenu de la nature durable de l’immunité des lymphocytes T, il est parfaitement logique de l’explorer et de l’exploiter dans le développement de vaccins basés sur la technologie de l’ARNm de nouvelle génération, qui fonctionneraient contre plusieurs antigènes conservés dans tous les bêta-CoV.

Notamment, par rapport aux épitopes nAb, les épitopes des lymphocytes T sont activés plus rapidement et sont conservés dans les COV du SRAS-CoV-2. Leur nature diversifiée due à certains haplotypes HLA pourrait servir de barrière supplémentaire à l’évasion virale.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont conçu un nouveau composant de vaccin à ARNm BNT162b4 qui code des segments des protéines SARS-CoV-2 M, N et ORF1ab. Cela les a aidés à étendre les réponses des lymphocytes T des vaccins codant pour SARS-CoV-2, tels que BNT162b2.

Les chercheurs ont utilisé la spectrométrie de masse (MS) pour démontrer son efficacité dans la génération d’épitopes de lymphocytes T sur des complexes HLA-I dans des lignées cellulaires dérivées d’humains.

Plus précisément, l’équipe a utilisé trois variantes du SRAS-CoV-2, la souche ancestrale et les COV Delta et Omicron, dans le modèle de hamster sur la base des résultats d’un modèle de souris selon lesquels BNT162b4 a induit une réponse robuste des lymphocytes T contre le N, M, et les protéines ORF1ab SARS-CoV-2 des trois variantes seules et en combinaison avec BNT162b2.

En conséquence, BNT162b4 est en cours d’évaluation clinique en association avec la version bivalente mise à jour Omicron-BA.4/BA.5 de BNT162b2.

Résultats de l’étude

Les résultats de l’étude ont mis en évidence la nécessité d’améliorer l’activité des vaccins à ARNm codant pour la protéine S du SRAS-CoV-2, car ils perdent leur efficacité contre les nouveaux variants du SRAS-CoV-2, par exemple Omicron, qui ont augmenté le taux d’infections percées. Il existe un besoin de vaccins COVID-19 qui offrent une immunité durable et préviennent les maladies graves.

En utilisant la SP ciblée, les auteurs ont démontré que BNT162b4 a généré des épitopes de cellules T à partir des trois antigènes dérivés du SRAS-CoV-2 codés et les a présentés sur des allèles HLA. La concaténation de courts segments de différentes protéines (antigènes) du SRAS-CoV-2 a donné lieu à des épitopes jonctionnels non détectables dans le protéome du SRAS-CoV-2.

Cependant, l’introduction de quelques acides aminés a très probablement amélioré le clivage des épitopes souhaités par la polyprotéine et réduit la probabilité de formation de peptides jonctionnels.

L’analyse ligandomique HLA a montré un clivage efficace au niveau des épitopes ORF1ab à proximité des peptides jonctionnels. De plus, MS n’a pas pu détecter d’épitopes jonctionnels sur ces sites. En outre, BNT162b4 a suscité des réponses robustes et polyfonctionnelles des lymphocytes T contre trois antigènes dans des modèles murins.

Sa combinaison avec BNT162b2 a élargi la spécificité antigénique du répertoire des lymphocytes T mais n’a pas eu d’impact négatif sur les réponses nAb induites par BNT162b2 contre la glycoprotéine S.

De même, sa co-administration avec BNT162b2 n’a pas altéré le répertoire des cellules T et les fonctions phénotypiques ou la fréquence des cellules T spécifiques du SARS-CoV-2 S que BNT162b2 a déclenchées.

Cependant, sa co-administration a diminué la sécrétion de cytokines dans les cellules T spécifiques N et M du SRAS-CoV-2, indiquant une certaine rivalité recherchée entre les réponses aux protéines N et M par rapport à la glycoprotéine S.

Certaines explications possibles sont les différences dans l’abondance des épitopes des lymphocytes T, la présentation préférentielle des épitopes BNT162b2 par rapport aux épitopes BNT162b4 et les lymphocytes T immunodominants spécifiques au S.

Néanmoins, BNT162b4 a élargi les réponses cumulatives des lymphocytes T à un ensemble supplémentaire d’antigènes SARS-CoV-2 présentés par BNT162b4.

Les auteurs ont également trouvé des preuves adéquates de faibles titres de SRAS-CoV-2, d’une amélioration de la pathologie pulmonaire et d’une diminution de la perte de poids chez les hamsters confrontés à plusieurs variantes du SRAS-CoV-2 lorsqu’ils sont co-vaccinés avec BNT162b4 et BNT162b2.

Les animaux testés provoqués par la souche ancestrale ou le Delta VOC avaient des réponses immunitaires plus prononcées induites par le BNT162b4 dans les cornets nasaux, indiquant qu’il augmentait l’immunité muqueuse, bien que l’accessibilité de l’immunoglobuline G dans cette zone soit restreinte, ce qui diminuait la protection immunitaire globale.

Lors de la provocation par la sous-variante Omicron BA.1, les auteurs n’ont pas pu détecter de titres viraux réduits, probablement parce qu’Omicron a une charge virale globale plus faible et provoque une réponse inflammatoire plus faible.

Pourtant, selon les auteurs, la protection conférée dans les voies respiratoires supérieures par la co-administration de BNT162b4 via les lymphocytes T mémoire résidant dans les tissus ou la migration des lymphocytes T après l’infection s’est révélée prometteuse, car elle a contribué à réduire la transmission du SRAS-CoV-2.

conclusion

Les cellules T jouent un rôle essentiel dans l’immunité protectrice contre le COVID-19 sévère. Cependant, la mesure dans laquelle ils préviennent les infections est inconnue.

Les résultats de l’étude actuelle dans un modèle de hamster justifient une évaluation plus approfondie chez l’homme.

En conséquence, les effets potentiels du candidat vaccin BNT162b4 en association avec le BNT162b2 adapté à Omicron BA.4/BA.5 S sont en cours d’évaluation clinique.