2024-04-15 18:22:12
Les chercheurs ont peut-être découvert les mécanismes à l’origine du développement d’une résistance aux thérapies ciblées dans le mélanome, selon une étude récente publiée par Aya Moreno et al dans Rapports de cellules.
Arrière-plan
L’incidence mondiale du mélanome – le type de cancer de la peau le plus mortel – est en augmentation, ce qui rend nécessaire de nouveaux traitements pour alléger le fardeau de cette maladie sur la santé.
Le BREF le gène crée normalement une protéine pour contrôler la croissance cellulaire ; cependant, BREF les mutations, présentes dans environ 50 % des cas de mélanome, peuvent provoquer la croissance et la division incontrôlable des cellules du mélanome. Des avancées significatives telles que les tests génétiques pour identifier BREF Les mutations ont permis aux chercheurs de développer des thérapies plus ciblées et personnalisées pour inhiber la fonction de ces mutations.
L’une des options de traitement standard pour les patients atteints de mélanome au cours de la dernière décennie a consisté à cibler simultanément les mutations du BREF et MEK gènes, qui font partie de la voie de signalisation MAPK. Dans le cancer, la voie peut être recâblée pour une croissance cellulaire incontrôlée. Cibler ces deux mutations peut aider à ralentir ou arrêter la croissance du cancer.
Malgré des réponses initiales positives à l’utilisation combinée d’inhibiteurs BRAF/MEK de première génération, environ 50 % des patients atteints de BREF-le mélanome muté rechutera dans un délai d’un an. Dans ces cas, les cellules de mélanome peuvent acquérir une résistance au traitement et réactiver la voie MAPK grâce à des mécanismes encore mal compris.
« La résistance aux médicaments du mélanome constitue un énorme problème clinique car elle survient dans presque tous les pays. BREF-patients mutés sous traitement par inhibiteur de BRAF/MEK, et il existe peu ou pas d’alternatives thérapeutiques. Il est urgent de comprendre les nombreux mécanismes sous-jacents et de trouver de nouvelles stratégies pour faire face à cette course aux armements en constante évolution », a expliqué l’auteur principal de l’étude. Francisco Aya Moreno, MD, Ph.D.oncologue de formation médicale au Centre de Régulation Génomique de Barcelone.
Méthodes et résultats de l’étude
Les chercheurs ont découvert qu’en réponse à une thérapie ciblée, les cellules du mélanome dégradaient certaines parties de leurs cellules. BREF gène par délétions génomiques. En conséquence, les tumeurs ont pu créer des versions alternatives de la protéine (altBRAF) dépourvues de régions ciblées par les inhibiteurs de BRAF, réactiver la voie MAPK et rendre la thérapie ciblée moins efficace. Les résultats étaient cohérents dans divers modèles de laboratoire et échantillons de tumeurs de patients.
Les chercheurs ont noté que l’on pensait auparavant que les altBRAF étaient créés par épissage alternatif, dans lequel les cellules utilisent le même gène pour synthétiser différentes protéines. La découverte que les délétions génomiques, et non l’épissage, peuvent être à l’origine de la résistance au traitement pourrait nécessiter un abandon de l’utilisation de médicaments ciblant l’épissage comme stratégie thérapeutique.
“Depuis des années, nous savons que certains patients produisent des altBRAF, qui aident le cancer à résister au traitement, mais nous avons mal compris le mécanisme à l’origine de leur création. Savoir que les délétions génomiques en sont la cause ouvre de nouvelles voies pour développer des thérapies qui pourraient aider plus efficacement les patients. avec BREF mutations », a souligné l’auteur principal de l’étude Juan Valcárcel, PhDprofesseur-chercheur à l’Institut catalan de recherche et d’études avancées et chercheur au Centre de régulation génomique de Barcelone.
Notamment, les chercheurs ont également trouvé des preuves des mêmes délétions génomiques dans les cellules de mélanome qui n’avaient pas été traitées auparavant, démontrant que le mélanome pouvait naturellement développer des mécanismes imitant la résistance au traitement, même sans exposition aux médicaments. L’identification et le ciblage de ces mécanismes de résistance précoces grâce à des tests génétiques en milieu clinique avant le début du traitement pourraient améliorer l’efficacité des thérapies de première intention.
Des analyses plus approfondies ont révélé que les délétions génomiques pourraient constituer un mécanisme d’oncogenèse et de résistance au traitement plus répandu qu’on ne l’avait envisagé auparavant. Bien que cela soit encore rare, les chercheurs ont découvert des altBRAF dans des cellules de mélanome présentant un fonctionnement normal. BREF gènes ainsi que dans d’autres types de cancers, notamment le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le carcinome rénal et le cancer de la prostate.
Conclusions
Les chercheurs espèrent que leurs nouvelles découvertes pourront accroître la population de patients bénéficiant de thérapies ciblées en cours de développement clinique.
« Il existe une classe émergente de médicaments appelés inhibiteurs de la RAF de deuxième génération. Contrairement aux inhibiteurs de BRAF, ces médicaments ont un large spectre et pourraient donc potentiellement inhiber la fonction des altBRAF. Essais cliniques [that] évaluent leur efficacité devraient également être élargis pour inclure les patients atteints de [melanoma and] un fonctionnement normal BREF gène également, et éventuellement à d’autres types de cancer [that] exprimer les altBRAF », a souligné le Dr Aya Moreno. “Avoir l’opportunité d’aborder cette recherche avec à la fois le point de vue d’un clinicien et la curiosité d’un scientifique a été inestimable. Cela nous a permis de découvrir non seulement comment le mélanome [cells] résister au traitement, mais aussi comment ces connaissances pourraient conduire à des thérapies plus efficaces pour les patients. Cette fusion des connaissances cliniques et de la recherche scientifique est cruciale pour réaliser de réels progrès dans notre lutte contre le cancer », a-t-il conclu.
Divulgation: Pour obtenir des informations complètes sur les auteurs de l’étude, visitez cellule.com.
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