Le dysfonctionnement mitochondrial dans le trouble du comportement en sommeil paradoxal peut servir de biomarqueur pour la maladie de Parkinson

Récemment publié dans Troubles du mouvement, les résultats d’une analyse récente ont montré que les patients atteints de troubles du comportement en sommeil paradoxal (iRBD) présentaient un dysfonctionnement mitochondrial dans les fibroblastes et étaient associés à un stade précoce de la maladie de Parkinson (MP). Ces résultats suggèrent que le dysfonctionnement mitochondrial chez les patients atteints d’iRBD pourrait prédisposer à une aggravation du profil bioénergétique chez les patients atteints de MP qui se convertissent (RBD-PD), soulignant ces altérations comme prédicteurs potentiels de la phénoconversion en PD.¹

Suite à l’évaluation clinique de 28 personnes, les patients atteints d’iRBD (n = 10) ont montré une détérioration des scores non moteurs par rapport aux témoins sains (n ​​= 10). Cela comprenait une réduction de l’échelle de résultats pour la maladie de Parkinson autonome et des résultats des tests d’identification des odeurs de l’Université de Pennsylvanie. Comme prévu, les patients atteints de RBD-PD (n = 8) présentaient des scores de sous-échelle motrice significativement plus élevés sur l’échelle d’évaluation de la maladie de Parkinson unifiée MDS par rapport aux patients atteints d’iRBD (P. = 0,006), ce qui ne différait pas des contrôles.

« D’un point de vue clinique, les patients inscrits atteints d’iRBD présentaient une constipation (50 %), une dépression (30 %) et une réduction générale des scores à l’échelle UPSIT, bien qu’un seul patient présentait une hyposmie manifeste. Aucune variation de base de la respiration mitochondriale n’a été observée entre l’iRBD et les fibroblastes témoins », ont écrit l’auteur principal Gerardo Ongari, PhD, chercheur postdoctoral, dans la section de neurobiologie cellulaire et moléculaire de la Fondation IRCCS Mondino, à Pavie, en Italie, et ses collègues.¹ « Cependant, lorsqu’elles sont confrontées à une demande énergétique accrue, les cellules ont montré une diminution significative de leur respiration maximale et de réserve. De plus, les patients atteints de RBD-PD ont présenté une consommation réduite d’oxygène associée à la production d’adénosine triphosphate (ATP).

Dans cette étude, les chercheurs ont exploré l’activité mitochondriale dans les fibroblastes dérivés de patients atteints d’iRBD pour identifier un profil biochimique qui pourrait marquer la présence d’une neurodégénérescence imminente. Les chercheurs ont divisé les participants en 3 groupes : les patients diagnostiqués avec iRBD, les patients atteints de RBD-PD et les témoins sains. Ongari et ses collègues ont effectué une évaluation complète de la fonction mitochondriale, qui comprenait une évaluation de la morphologie mitochondriale, une analyse des niveaux d’expression des protéines mitochondriales par Western blot et une mesure de la respiration mitochondriale à l’aide de l’analyseur Seahorse XFe24.

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Dans des conditions basales, les résultats ont montré une diminution légère et non significative de la respiration basale et de la production d’ATP dans les fibroblastes des patients atteints d’iRBD par rapport aux témoins. Les deux valeurs ont été encore réduites dans les fibroblastes chez les patients atteints de RBD-PD, en particulier ceux associés à la production d’ATP qui était significativement inférieure par rapport aux témoins (CTR) (CTR vs. RBD-PD, P. = 0,032). À capacité de travail maximale, les cellules iRBD et RBD-PD étaient incapables de répondre efficacement au stimulus, ce qui a été confirmé par le taux de consommation d’oxygène associé à la respiration maximale (CTR vs. iRBD, P. = 0,006 ; CTR contre RBD-PD, P. = 0,006). De plus, la respiration libre, qui correspond à la différence entre la respiration basale et maximale, était significativement réduite dans les deux groupes (CTR vs. iRBD, P. = 0,016 ; CTR contre RBD-PD, P. = 0,007).

« Le déficit plus prononcé de la respiration mitochondriale observé chez les patients atteints de RBD-PD par rapport à ceux de l’iRBD pourrait être lié à des niveaux d’expression altérés de protéines impliquées dans la chaîne de transport d’électrons mitochondriales (ETC), en particulier les complexes III et V », Ongari et al noté.¹ « En présence de fragmentation mitochondriale, les cellules peuvent ne pas atteindre les niveaux respiratoires maximaux, réduisant ainsi la réserve respiratoire, comme on le voit dans le RBD-PD. Bien que les patients atteints d’iRBD ne présentaient pas d’altérations significatives de la protéine ETC ou du réseau, ils présentaient de fortes réductions de la respiration maximale et de réserve. Cela pourrait résulter de multiples altérations plus légères, notamment de légères diminutions de l’expression des complexes I et V et d’une réduction des branches du réseau. Bien que ces changements puissent ne pas affecter la respiration mitochondriale de base, ils peuvent avoir un impact sur la réponse cellulaire dans des conditions de stress.

Les résultats ont montré une légère diminution non significative des niveaux de complexe I chez les patients atteints d’iRBD et chez les patients atteints de RBD-PD. Les auteurs ont noté une réduction significative du complexe III, l’ubiquinol cytochrome c réductase (CTR vs RBD-PD, P. = 0,0152), et V, l’ATP synthase (CTR vs. RBD-PD, P. = 0,0028), dans les fibroblastes de patients atteints de RBD-PD. Au total, les cellules iRBD n’ont pas présenté une réduction similaire des niveaux de complexe III, bien qu’elles aient montré un niveau intermédiaire d’expression du complexe V par rapport aux contrôles et au RBD-PD.

Plus loin dans l’analyse, des images confocales du réseau mitochondrial ont montré la présence d’une fragmentation généralisée dans les fibroblastes RBD-PD. Les patients atteints de RBD-PD ont montré une réduction du nombre de branches mitochondriales (CTR vs. RBD-PD, P. = .005) ainsi que leur complexité (CTR vs. RBD-PD, P.= 0,021). Bien que les chercheurs aient observé une réduction de la complexité du réseau, aucune modification significative de l’empreinte mitochondriale n’a été observée entre les groupes.

« Nous pensons que les altérations signalées pourraient servir de biomarqueurs prédictifs de la neurodégénérescence et potentiellement de la progression vers la MP. Cependant, en raison du nombre limité de patients dans notre étude, nous reconnaissons la nécessité de mener des études de population plus larges avec un suivi prolongé des patients pour valider ces hypothèses », ont noté Ongari et al.¹ « Une analyse complète du dysfonctionnement mitochondrial chez les patients iRBD pourrait offrir de nouveaux outils pour identifier les individus présentant un risque plus élevé de neurodégénérescence imminente, ce qui en ferait des candidats potentiels à des stratégies neuroprotectrices avant que des dommages irréversibles ne surviennent. À cette fin, nous évaluons actuellement des changements supplémentaires, notamment la surproduction d’espèces réactives de l’oxygène, les altérations de l’activité enzymatique des complexes ETC et le rôle d’autres protéines mitochondriales dans ces changements.

LES RÉFÉRENCES
1. Ongari G, Ghezzi C, Di Martino D et al. Respiration mitochondriale altérée dans le trouble du comportement en sommeil paradoxal : un biomarqueur de la maladie de Parkinson ?. Mouvement Désordre. Publié en ligne le 25 novembre 2023. est ce que je:10.1002/mds.29643