Grâce à une subvention pouvant atteindre 27 millions de dollars de l’Advanced Research Projects Agency for Health (ARPA-H), un projet de recherche collaborative du Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de l’Université Harvard fera progresser une nouvelle thérapie à base d’ARN indépendante de la maladie, susceptible de traiter diverses maladies et d’être déployée efficacement et rapidement. En stimulant de manière sûre et naturelle le système immunitaire inné (la première ligne de défense du corps contre les cellules tumorales et les agents pathogènes responsables de maladies), cette approche a le potentiel de stimuler le système immunitaire dans son ensemble, y compris ses réponses immunitaires adaptatives plus spécifiques aux cellules cancéreuses et aux agents pathogènes. Ses effets thérapeutiques dans le corps peuvent durer bien plus longtemps que la présence du médicament à base d’ARN lui-même et agir en synergie avec d’autres immunothérapies chez les patients souffrant de divers types de cancer et de maladies infectieuses.
« Nous sommes ravis de l’opportunité offerte par le prix ARPA-H de développer de nouvelles thérapies à base d’ARN, des véhicules d’administration avancés et des capacités de fabrication pour offrir aux patients atteints de cancer et de maladies infectieuses de nouvelles opportunités de traitement. Nous avons réuni une équipe exceptionnelle qui est impatiente de réaliser le potentiel de notre programme proposé », a déclaré Natalie Artzi, Ph.D., membre du corps professoral de Wyss Core, qui est l’investigatrice principale du projet avec le co-investigateur principal et directeur fondateur de Wyss, Don Ingber, MD, Ph.D. Artzi est également professeur associé de médecine à la Harvard Medical School (HMS) et au Brigham and Women’s Hospital et chercheur scientifique principal au MIT.
L’ARPA-H est une agence fédérale de financement créée par l’administration Biden, qui finance des avancées majeures dans le domaine biomédical et de la santé, en transférant rapidement la recherche du laboratoire aux applications sur le marché. La subvention ARPA-H permettra à l’équipe Wyss d’accélérer et d’étendre considérablement ses efforts afin de faire progresser la thérapie vers une soumission d’IND (Investigational New Drug) à la Food and Drug Administration (FDA) fédérale.
En se concentrant d’abord sur le cancer en tant que cible de la maladie, l’équipe multidisciplinaire de Wyss combine une expertise critique et hautement complémentaire dans les domaines de la découverte de médicaments, de la recherche avancée et de la recherche médicale. in vitro et vivant Des modèles pour les tests précliniques de médicaments, l’administration innovante de médicaments, la nanotechnologie de l’ARN et la synthèse et la fabrication d’ARN de nouvelle génération. Après avoir considérablement réduit les risques liés à leur thérapie immunothérapeutique à base d’ARN indépendante de la maladie comme traitement du cancer, l’équipe validera également son utilisation pour les maladies infectieuses difficiles à traiter.
Le projet ARPA-H s’appuie sur une technologie d’ARN duplex mise au point par l’équipe d’Ingber et s’appuie sur des approches innovantes d’administration de médicaments que le groupe d’Artzi a développées avec un accent particulier sur la programmation du système immunitaire, ainsi que sur une vaste gamme de systèmes de culture de tissus humains « Organ Chip » mis au point par le groupe d’Ingber qui permettent des tests précliniques de médicaments sur l’homme. Artzi et Ingber sont rejoints dans le projet par d’autres chercheurs clés, dont le directeur de la recherche et développement translationnelle de Wyss, Kenneth Carlson, Ph.D., un spécialiste de la découverte et du développement de médicaments avec une vaste expérience du secteur, qui a dirigé le développement de l’ARN duplex, et le membre principal de la faculté de Wyss, William Shih, Ph.D., qui a développé DoriVac, une plate-forme d’origami d’ADN qui permet la présentation précise et très efficace de médicaments à base d’ARN, d’antigènes dérivés du cancer et d’agents pathogènes et d’adjuvants activateurs immunitaires au système immunitaire. Shih et son équipe apporteront leur approche de nanotechnologie de l’ADN comme composant supplémentaire d’administration de médicaments au projet. Enfin, les chercheurs collaboreront avec la start-up Wyss EnPlusOne Biosciences pour exploiter les nouvelles capacités de synthèse et de fabrication d’ARN enzymatique de la société de solutions ARN qui surmontent les principales limitations des méthodes de synthèse chimique d’ARN couramment utilisées.
« L’ambition et la capacité du Wyss Institute à relever des défis extraordinairement difficiles et à faire mûrir des découvertes de recherche précoces prometteuses jusqu’à des solutions concrètes qui sont prêtes pour les phases cliniques, résonnent bien avec la mission de l’ARPA-H. Nous sommes ravis et confiants que notre équipe accomplie et hautement multidisciplinaire aura un impact significatif sur les futures thérapies immunitaires et la vie des patients grâce au formidable soutien de l’ARPA-H », a déclaré Ingber, qui est également le directeur général de l’ARPA-H. Professeur de biologie vasculaire Judah Folkman à la Harvard Medical School et au Boston Children’s Hospital, ainsi qu’à Professeur Hansjörg Wyss d’ingénierie d’inspiration biologique à la Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.
Origines et validation
Le projet a débuté au milieu de la pandémie de COVID-19, lorsque le groupe d’Ingber a identifié une nouvelle molécule d’ARN double brin structurellement distincte (ARN duplex) qui, selon eux, empêche la réplication de divers virus respiratoires pandémiques potentiels, dont le SRAS-CoV-2 dans un modèle animal ainsi que le MERS-CoV, et divers virus de la grippe dans les tissus pulmonaires humains créés dans des puces d’organes. Il y est parvenu en stimulant une réponse immunitaire innée impliquant une famille de cytokines protectrices appelées interférons (IFN) sans déclencher l’inflammation potentiellement dangereuse qui se produit lorsque le système immunitaire inné est suractivé. En tant que cible moléculaire de l’ARN duplex, les chercheurs ont identifié la protéine RIG-I, qui répond normalement aux molécules d’ARN viral en induisant des réponses immunitaires protectrices des tissus par l’activation équilibrée de plusieurs voies d’activation des gènes par l’IFN.
Les protéines thérapeutiques IFN ont fait leur chemin dans la clinique pour le traitement des maladies infectieuses ainsi que de certains cancers, et elles ont également été utilisées pour sensibiliser les cellules cancéreuses à d’autres formes de thérapie, y compris la chimiothérapie et la radiothérapie, ainsi que les immunothérapies plus récentes. Cependant, « les approches thérapeutiques passées, qui administraient une dose unique concentrée d’une protéine IFN fabriquée individuellement via « Les IFN, les inhibiteurs de l’ARNm et les IFNs, sont souvent déséquilibrés, car ils activent fortement et sélectivement une seule des nombreuses voies en aval, et ils ont des effets très variables selon les patients et les types de cancer », a déclaré Carlson. « Notre approche ARN duplex induit la réponse immunitaire innée du corps, ce qui entraîne une activation plus équilibrée et très bénéfique de plusieurs types d’IFN protecteurs avec une fenêtre thérapeutique significativement plus large que nous souhaitons exploiter largement dans ce projet. »
Le projet Duplex RNA a été nommé projet de validation Wyss en 2022, période au cours de laquelle l’équipe Wyss a encore réduit les risques de sa nouvelle approche en tant que traitement des maladies infectieuses en démontrant une efficacité puissante dans un modèle murin de COVID-19. Puis, dans un deuxième projet de validation Wyss attribué en 2023 et coordonné par Ingber et Carlson, qui comprend également Artzi et Shih en tant que chercheurs, ils l’ont poursuivi avec succès en tant que traitement potentiel du cancer. Dans le nouveau projet ARPA-H, ils exploiteront les puissantes capacités de distribution d’ARN des groupes d’Artzi et de Shih ainsi que les capacités révolutionnaires de synthèse d’ARN enzymatique d’EnPlusOne pour optimiser la stabilité et l’efficacité du Duplex RNA. Ils utiliseront également la technologie de culture de puces d’organes humaines et des modèles animaux précliniques comme bancs d’essai très pertinents. Il est important de noter que les résultats obtenus dans les modèles de puces d’organes humaines, conformément à la loi de modernisation de la FDA de 2022, peuvent désormais être inclus dans une soumission IND à la FDA.
La livraison est la clé
La clé du succès du projet sera la capacité de l’équipe à délivrer un ARN duplex optimisé aux tissus tumoraux ou infectés de l’organisme. Artzi a mis au point de nombreux systèmes d’administration de médicaments qui peuvent être utilisés pour cibler des thérapies sur des sites et des cellules spécifiques du corps, ou pour les distribuer efficacement à grande échelle. Par exemple, les nanoparticules polymères de son groupe peuvent augmenter la stabilité et la charge des médicaments, ainsi que l’absorption des médicaments par les cellules, par rapport à d’autres méthodes d’administration, et libérer leur charge en réponse à des signaux cellulaires spécifiques. Cela a permis à son équipe de créer une immunothérapie qui s’accumule dans les cellules immunitaires et cancéreuses, ces dernières fonctionnant comme un dépôt – libérant les nanoparticules dans les cellules immunitaires innées à proximité et les activant pour générer une réponse immunitaire antitumorale de longue durée.
Tandis que ces nanoparticules sont administrées par voie intraveineuse, une autre stratégie d’administration basée sur des matériaux développée par le groupe d’Artzi consiste en des micro-aiguilles polymères qui, appliquées sous forme de patch, peuvent être utilisées pour administrer des médicaments dans les couches sous-cutanées de la peau. L’équipe a utilisé ces patchs de micro-aiguilles pour administrer un traitement contre le mélanome dans un modèle de souris et pour surveiller les réponses immunitaires locales en fonction des biomarqueurs cutanés collectés par le patch. L’utilité des micro-aiguilles, notamment leur administration sûre et indolore, en fait également une voie d’avenir importante pour traiter beaucoup plus de patients dans des environnements cliniquement sous-développés, leur permettant de bénéficier de thérapies autrement inaccessibles.
Nous étudierons les deux voies d’administration de la thérapie par ARN duplex indépendante de la maladie et, en collaboration avec le groupe de William Shih, nous explorerons également leur intégration avec la technologie de l’origami de l’ADN, qui peut fonctionner comme un instrument de précision pour affiner et améliorer la présentation de l’ARN duplex aux protéines de détection RIG-I dans les cellules. Notre objectif ultime est une plateforme thérapeutique immunitaire innée indépendante de la maladie qui fonctionne efficacement en synergie avec d’autres immunothérapies, permettant de traiter une proportion beaucoup plus importante de patients dans un éventail beaucoup plus large de cancers et de maladies infectieuses.
Natalie Artzi, Ph.D., chercheuse principale du projet
Source:
Institut Wyss pour l’ingénierie d’inspiration biologique à Harvard
2024-07-15 22:11:00
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