Les chercheurs identifient une nouvelle cible pour lutter contre les infections causées par le pathogène pulmonaire opportuniste Streptococcus pneumoniae – une interférence avec le métabolisme de fermentation de la bactérie.
Carlos Orihuela, Ph.D.
Photographie: Lexi CoonL’augmentation de la multirésistance aux médicaments chez la bactérie Streptococcus pneumoniae en a fait la quatrième cause de décès associée à la résistance aux antibiotiques.
Dans un étude dans PLOS Biology, les chercheurs rapportent une nouvelle cible pour lutter contre les pneumonies dues aux infections par ce pathogène pulmonaire opportuniste : l’interférence avec le métabolisme de fermentation de la bactérie. Cela peut offrir une nouvelle option thérapeutique dans le besoin urgent de découvrir de nouvelles stratégies pour lutter contre S. pneumoniae résistant aux médicaments.
Dans une preuve de principe, des chercheurs de l’Université de l’Alabama à Birmingham ont montré que l’administration d’un médicament existant – déjà approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour traiter l’empoisonnement au méthanol – en association avec l’antibiotique érythromycine réduisait considérablement la maladie chez les souris infectées par un virus virulent. , S. pneumoniae multirésistant. La thérapie combinée a réduit la charge bactérienne dans les poumons de 95 % et les charges bactériennes dans la rate et le cœur de 100 et 700 fois, respectivement. Le médicament approuvé par la FDA seul, ou l’érythromycine seule, n’a eu aucun effet.
Le fomépizole, le médicament approuvé par la FDA, perturbe l’activité de l’enzyme alcool déshydrogénase dans les bactéries. Les souris ont été infectées par voie intratrachéale avec l’isolat clinique multirésistant S. pneumoniae sérotype 35B, souche 162–5678, qui présente une résistance élevée à l’érythromycine. Notamment, le sérotype S. pneumoniae 35B a été signalé comme un sérotype multirésistant émergent en milieu clinique. Dix-huit heures après l’infection, les souris ont reçu une seule injection d’érythromycine, avec ou sans fomépizole.
“Le fomépizole, ou d’autres médicaments qui inhibent le métabolisme bactérien, ont le potentiel d’augmenter considérablement l’efficacité de l’érythromycine et d’autres antibiotiques, respectivement, in vivo”, a déclaré Carlos Orihuela, Ph.D., professeur et directeur par intérim du département de microbiologie de l’UAB.
Une large base de recherche fondamentale a précédé cette expérience de preuve de principe.
S. pneumoniae dépend de la fermentation et de la glycolyse pour produire de l’énergie. Pendant la fermentation, le pyruvate est converti en lactate, acétate et éthanol, et le NADH est oxydé pour régénérer le NAD+, nécessaire à la glycolyse. En conséquence, le maintien d’un pool de NAD+ disponible, nécessaire à l’équilibre redox, est vital pour une production d’énergie soutenue, la croissance bactérienne et la survie.
Orihuela et ses collègues de l’UAB ont créé des mutants de S. pneumoniae dans cinq enzymes impliquées dans la fermentation et la production de NAD+, et ils ont découvert, en général, que les mutants avaient un métabolisme altéré. Deux des mutants, un pour la lactate déshydrogénase et un pour l’alcool déshydrogénase, présentaient une forte diminution du pool intracellulaire d’ATP, la molécule énergétique des cellules vivantes. Les trois autres mutants ont eu des diminutions significatives, mais plus modestes.
Les déséquilibres redox NAD + / NADH chez les mutants ont généralement interféré avec la production de facteurs de virulence de S. pneumoniae et la colonisation dans le nasopharynx de la souris. Certaines des mutations ont influencé la sensibilité aux antibiotiques, comme testé avec trois antibiotiques, dont l’érythromycine, qui interfèrent avec la synthèse des protéines, deux antibiotiques qui perturbent la synthèse de la paroi cellulaire et un antibiotique qui cible la transcription de l’ADN.
Les chercheurs ont découvert que le traitement d’un S. pneumoniae de type sauvage, qui ne présentait pas de mutations de l’alcool déshydrogénase ou des autres enzymes, avec du fomépizole seul provoquait des déséquilibres redox. Des tests in vitro ont montré que le traitement de S. pneumoniae avec du fomépizole augmentait la sensibilité aux antibiotiques, y compris une diminution par quatre des concentrations minimales inhibitrices des antibiotiques érythromycine et gentamicine.
“Nous avons également évalué si le traitement au fomépizole avait un impact sur la sensibilité aux antibiotiques d’autres bactéries anaérobies à Gram positif, y compris d’autres agents pathogènes streptococciques, notamment Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae et Enterococcus faecium, à l’érythromycine ou à la gentamicine”, a déclaré Orihuela. “Nous avons observé une diminution de la concentration minimale inhibitrice de deux à huit fois avec le fomépizole dans la plupart des cas, y compris E. faecium.”
“Nos résultats indiquent que le blocage des voies de régénération du NAD + pendant l’infection est un moyen d’augmenter la sensibilité aux antibiotiques chez les agents pathogènes anaérobies gram-positifs résistants aux médicaments”, a déclaré Orihuela. “Cela a un potentiel clinique en ce qui concerne l’éradication microbienne et le traitement des infections disséminées.”
À l’échelle mondiale, plus de 3 millions de personnes sont hospitalisées chaque année en raison d’une maladie pneumococcique, et des centaines de milliers en meurent.
Co-auteurs avec Orihuela dans le étude, « Le ciblage de la régénération NAD+ améliore la sensibilité aux antibiotiques de Streptococcus pneumoniae lors d’une maladie invasive », sont Hansol Im, Madison L. Pearson, Eriel Martinez, Xiuhong Song, Katherine L. Kruckow et Rachel M. Andrews, UAB Department of Microbiology ; et Kyle H. Cichos et Elie S. Ghanem, UAB Département de chirurgie orthopédique.
Le soutien provenait des subventions AI114800, AI148368, AI156898, AI172796 et HL129948 des National Institutes of Health.
À l’UAB, la microbiologie et la chirurgie orthopédique sont des départements de la faculté de médecine Marnix E. Heersink.
